科学者たちはがん細胞の起源の「倍増」を追跡

ジョンズ・ホプキンス医科大学の科学者らは、ヒトの乳房と肺の細胞を使って研究し、がん細胞の特徴であるゲノムを何度も複製するという危険な経路に細胞を誘惑する可能性がある分子経路を図示したと発表した。

5月3日にサイエンス誌に掲載されたこの研究結果は、一群の分子と酵素が、細胞の遺伝物質から新しい細胞を作る反復プロセスである「細胞周期」として知られる現象を引き起こし、制御する際に何が起こるかを明らかにした。

この発見は、細胞周期の障害を中断する治療法の開発に使用でき、がんの増殖を止める可能性があると研究者らは示唆している。

細胞は複製するために、ゲノム全体のコピーを作成することから始まり、ゲノムのコピーを分離し、最後に複製された DNA を 2 つの「娘」細胞に均等に分割するという規則正しいルーチンに従います。

ヒトの細胞には各染色体が 23 対あり、性染色体 X と Y を含めると母親から半分、父親から半分ずつ、つまり合計 46 対ありますが、がん細胞はその 2 倍である 92 個の染色体を持つ中間状態を経ることが知られています。 。 これがどのようにして起こるのかは謎でした。

「がん分野の科学者の間で永遠の疑問は、がん細胞のゲノムはなぜこれほどまでに悪化するのかということだ。」 ジョンズ・ホプキンス大学医学部の分子生物学と遺伝学の准教授、セルジ・レゴット博士はこう語る。 「私たちの研究は細胞周期の基本的な知識に疑問を投げかけ、細胞周期がどのように制御されているかについての考えを再評価することになります。」

リゴット氏は、ゲノムをコピーした後にストレスを受けた細胞は休止期、つまり老化期に入り、誤って再びゲノムをコピーする危険にさらされる可能性があると述べている。

一般に、そして最終的には、これらの休眠細胞は、欠陥があると「認識」された後、免疫系によって一掃されます。 しかし、特に人間が加齢に伴って、免疫システムが細胞を除去できない場合があります。 体内を蛇行したまま放っておくと、異常な細胞が再びゲノムを複製し、次の分裂で染色体がシャッフルされ、がんの成長が始まります。

細胞周期で狂う分子経路の詳細を突き止めるために、リゴット氏とジョンズ・ホプキンス大学チームを率いた大学院研究助手コナー・マッケニー氏は、乳管と肺組織の内側を覆うヒト細胞に焦点を当てた。 理由: これらの細胞は通常、体内の他の細胞よりも速いペースで分裂するため、細胞周期を視覚化する機会が増えます。

Regot の研究室は個々の細胞のイメージングを専門としており、休止期に入らずゲノム複製を続けるごくわずかな割合の細胞を検出するのに特に適しています。

この新しい研究のために、研究チームは細胞分裂中の単一細胞の数千枚の画像を精査しました。 研究者らは、細胞周期の調節における役割で知られるサイクリン依存性キナーゼ（CDK）と呼ばれる細胞酵素をタグ付けするための光るバイオセンサーを開発した。

彼らは、細胞周期中のさまざまな時期にさまざまな CDK が活性化されることを確認しました。 細胞が、タンパク質生成を阻害する薬剤、紫外線、またはいわゆる浸透圧ストレス（細胞周囲の水圧の突然の変化）などの環境ストレス要因にさらされた後、CDK 4 および CDK 6 の活性が低下することが観察されました。

その後、5 ～ 6 時間後、細胞が分裂の準備を始めると、CDK 2 も阻害されました。 その時点で、細胞が引き離されて分裂する直前の段階、つまり有糸分裂と呼ばれる段階で、後期促進複合体 (APC) と呼ばれるタンパク質複合体が活性化されました。

「研究のストレス環境では、APCの活性化は通常、有糸分裂中にのみ活性化することが知られているが、有糸分裂の前に起こった」とRegot氏は言う。

乳房および肺の細胞の約 90% は、環境ストレス要因にさらされると細胞周期を離れ、静かな状態に入ります。

彼らの実験細胞では、すべての細胞が静かになったわけではありません。

研究チームは、乳房と肺の細胞の約5～10％が細胞周期に戻り、染色体が再び分裂するのを観察した。

別の一連の実験を通じて、研究チームは、いわゆるストレス活性化プロテインキナーゼの活性の増加と、静止期を回避してゲノムを倍増させ続ける少数の細胞とを関連付けた。

リゴット氏は、DNA損傷物質とCDKを阻害する薬剤をテストする臨床試験が進行中であると述べた。 「薬剤の組み合わせにより、一部のがん細胞がゲノムを2回複製し、不均一性が生じ、最終的に薬剤耐性が生じる可能性がある」とリゴット氏は言う。

「がん細胞がゲノムを2回複製するのを防ぎ、腫瘍の病期の進行を防ぐために、有糸分裂の前にAPCの活性化を阻止できる薬剤が存在する可能性がある」とRegot氏は言う。

マッケニー C、レンドナー Y、ズニガ ウォリアー A、シンハ N、ベレスコ B、アイキン TJ、レゴット S。
CDK4/6 活性は、G2 停止中にストレス誘発性のエンドレプリケーションを防ぐために必要です。
科学。 2024 年 5 月 3 日;384(6695):eadi2421。 土井： 10.1126/science.adi2421