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わかりました！ 炎症性腸疾患の場合の大腸の炎症を示す顕微鏡写真。 結腸生検。 クレジット: Wikipedia/CC BY-SA 3.0
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炎症性腸疾患の場合の大腸の炎症を示す顕微鏡写真。 結腸生検。 クレジット: Wikipedia/CC BY-SA 3.0
マウントサイナイの研究者らは科学的進歩として、ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）として知られるタンパク質ファミリーが炎症性腸疾患（IBD）やその他の炎症性疾患に関連する免疫系細胞を活性化する生物学的メカニズムを明らかにした。
これ 発見米国科学アカデミー紀要（PNAS）で報告されたこの論文は、潰瘍性大腸炎やクローン病などのタイプのIBDを治療するために設計された選択的HDAC阻害剤の開発につながる可能性がある。
「さまざまな細胞型におけるクラス II HDAC の特定の機能についての我々の理解は限られており、この有望な薬剤標的ファミリーを標的とした治療法の開発が妨げられています」と主著者の周明明博士、ハロルド博士およびゴールデン・ランポート博士は述べています。マウントサイナイのアイカーン医科大学の生理学および生物物理学の教授および薬理学科の学部長。
「概念実証研究を通じて、私たちはクラス II HDAC のメカニズムを解明し、より安全でより効果的な疾患治療のための治療可能性を探るために不可欠な知識を提供しています。」
マウント・サイナイのチームは、より広範囲に作用するクラス I HDAC よりも組織特異的な機能を示すクラス IIa HDAC に特に焦点を当てました。 18人の中で ヒストン脱アセチル化酵素 これまでに哺乳類で発見されている HDAC4 と HDAC7 (どちらもクラス IIa HDAC) は、Th17 細胞の発生と分化の調節における役割で際立っています。
これらの細胞は、IBD、多発性硬化症、関節リウマチなどのさまざまな疾患に関連する高度に炎症性のサイトカインであるインターロイキン 17 (IL-17) を産生することで知られています。 過剰な Th17 細胞活性とヒトの病気との間に強い相関関係があることを考慮して、科学者たちは、Th17 細胞媒介炎症を軽減するために、HDAC4/7 を標的とする薬理学的または遺伝的介入に焦点を当ててきました。
研究の中で、マウント・サイナイの研究者らは、HDAC4とHDAC7が独立して、しかし協力して機能してTh17細胞の分化と転写を制御する、これまで認識されていなかったメカニズムを説明した。 転写は、DNA 配列をコピーして RNA 分子を生成する遺伝子発現の最初のステップです。 それはほとんどの生物学的プロセスにとって極めて重要です。
「Th17 細胞および炎症性疾患におけるクラス IIa HDAC の役割は、これまでほとんど解明されていませんでした」と、筆頭著者でありアイカーン マウント サイナイ大学薬理学助教授の Ka Lung Cheung 博士は述べています。
「機構的には、クラス IIa HDAC が遺伝子の転写活性化と抑制の両方を調整して、Th17 細胞分化のプロセスを誘導していることを発見しました。この重要な発見により、生物学とヒトの疾患におけるこれまで曖昧だったクラス IIa HDAC の役割についての理解が深まりました。」
研究チームは、研究の重要な側面として、強力なクラス IIa HDAC 阻害剤である TMP269 が、マウスモデルにおける Th17 細胞の分化に影響を与えていることを発見しました。 潰瘍性大腸炎。 この極めて重要な発見は、Th17関連炎症性疾患および自己免疫疾患に対処するための有望な治療法として、クラスIIa HDACの薬理学的阻害の可能性を強調している、と研究は報告した。
マウントサイナイのZhou研究室とCheung研究室の研究者らは、この知識の基盤を拡張して、さまざまなタイプのTh17媒介疾患の治療により効果的なクラスIIa HDAC阻害剤の精製に集中する予定である。
「私たちの研究では主に 炎症性腸疾患特に大腸炎です」と周博士は言い、「私たちの発見は、人体内の他のさまざまな病状における重度の炎症を対象とした高度な治療法への広範な研究への道を開くと信じています。」
詳しくは：
Cheung、Ka Lung et al、クラス IIa HDAC4 および HDAC7 は Th17 細胞分化における遺伝子転写を協調的に調節する、米国科学アカデミー紀要 (2024)。 DOI: 10.1073/pnas.2312111121。 doi.org/10.1073/pnas.2312111121
雑誌情報:
米国科学アカデミーの議事録
1713813172
#科学者たちは炎症性疾患に不可欠なタンパク質ファミリーの細胞機能を発見
2024-04-22 19:00:01