健康

科学者が認知症を促進する隠れた脳源を発見

ワイル・コーネル・メディシンの科学者らは、認知症の一因となる可能性のある驚くべき原因を特定した。それは、アストロサイトとして知られる脳支持細胞の特定の領域で生成されるフリーラジカルである。この研究は11月4日に出版された。 自然の代謝は、この特定の部位をブロックすると炎症が軽減され、ニューロンが保護されることがわかりました。この結果は、前頭側頭型認知症やアルツハイマー病などの神経変性疾患を治療するための有望な新しい戦略を示しています。 「この研究のトランスレーショナルな可能性に本当に興奮しています」と、フェイルファミリー脳精神研究所の前頭側頭型認知症研究のナン・スウィッド准教授とスティーブン・スウィッド准教授で、この研究を共同主導したワイル・コーネル大学アペル・アルツハイマー病研究所のメンバーであるアンナ・オア博士は語った。 「特定のメカニズムを標的にし、病気に関連する正確な部位を追跡できるようになりました。」 ミトコンドリアとフリーラジカルが脳に与える影響 この研究は、食物を使用可能なエネルギーに変換する細胞のエネルギー生成構造であるミトコンドリアに焦点を当てました。その過程で、ミトコンドリアは活性酸素種 (ROS)、つまり一般にフリーラジカルとして知られる分子を放出します。通常のレベルでは、ROS は必須の細胞機能の調節に役立ちますが、過剰な生産やタイミングの悪い生産は細胞にダメージを与える可能性があります。 「数十年にわたる研究により、ミトコンドリアROSが神経変性疾患に関係していることが示唆されています」と、この研究の共同指揮者であるワイル・コーネル大学フェイル・ファミリー脳・心研究所の神経科学研究助教授であるアダム・オア博士は述べた。 この関係のため、科学者たちはROSを中和し、神経変性を遅らせる潜在的な方法として抗酸化物質を長い間テストしてきました。しかし、これらの臨床試験はほとんど失敗に終わりました。 「成功しないのは、抗酸化物質が活性酸素をその源からブロックし、細胞の代謝を変えることなく選択的にブロックできないことに関係しているのかもしれない」とアダム・オア博士は説明した。 有害なフリーラジカルを阻止する新しい方法 ポスドク研究員として、オア博士は、正常な機能を損なわずに、個々のミトコンドリア部位で活性酸素を特異的に抑制する分子を見つけることを目的とした創薬プラットフォームを開発しました。このアプローチを通じて、研究チームは、有害な ROS 活性をブロックする可能性を示す S3QEL (「続編」) と呼ばれる化合物のグループを特定しました。 研究者らは、細胞の残りの部分に漏出して損傷を引き起こす可能性があるROSを生成することで知られるミトコンドリア部位である複合体IIIに焦点を当てた。驚いたことに、過剰なROSはニューロンからではなく、ニューロンに構造的および代謝的サポートを提供する非ニューロン細胞であるアストロサイトから生じた。 「S3QELを追加すると、アストロサイトが存在する場合にのみ、顕著な神経細胞保護が見られました」と、オア研究室の大学院生であり、この研究の筆頭著者であるダニエル・バーネット氏は述べた。 「これは、複合体IIIから来るROSが少なくとも一部の神経病変を引き起こしていることを示唆しています。」 さらなる実験では、アストロサイトが認知症に関連する炎症分子やタンパク質（アミロイドベータを含む）などの疾患関連因子に曝露されると、ミトコンドリアのROS産生が劇的に増加することが示された。 S3QEL による治療はこの上昇の多くを抑制しましたが、他の ROS 源をブロックしても同様の効果はありませんでした。 バーネットは、ROS が神経疾患に関与する特定の免疫タンパク質や代謝タンパク質を酸化し、炎症や認知症に関連する数千の遺伝子の活性を変化させることを発見しました。 「これらのメカニズムの正確さは、特に脳細胞においてはこれまで評価されていなかった」とアンナ・オア博士は語った。 「これは、特定のトリガーが特定のミトコンドリア部位からのROSを誘導して特定の標的に影響を与えるという非常に微妙なプロセスを示唆しています。」 動物モデルにおける有望な結果 研究チームが前頭側頭型認知症のモデルとなるように操作されたマウスにS3QEL化合物を投与したところ、星状細胞の活性化の低下、炎症性遺伝子の発現レベルの低下、認知症に関連するタウ修飾の減少が観察された。驚くべきことに、これらの影響は、症状がすでに始まった後に治療を開始した場合でも現れました。 治療期間を延長すると寿命が延び、忍容性も良好で、重大な副作用は生じませんでした。アンナ・オア博士は、これはこの化合物の高度に標的を絞った作用によるものであると考えています。 研究チームは、脳と心の研究所の神経科学研究教授であり、ワイル・コーネル大学のアペル・アルツハイマー病研究所のメンバーでもある医薬品化学者のサブハッシュ・シンハ博士と協力して、S3QEL化合物の開発を継続する予定である。 彼らはまた、疾患関連遺伝子がROS産生にどのような影響を与えるのか、そして認知症リスクを上昇または低下させる特定の遺伝子変異がミトコンドリアのROS活性を変化させることによってそのような影響を与えるのかどうかを調査する予定である。 フリーラジカルに対する科学者の考え方を変える アダム・オア博士は、「この研究はフリーラジカルに対する私たちの考え方を大きく変え、多くの新しい調査の道を切り開いた」と述べた。炎症と神経変性に対する新たな研究アプローチを開くこれらの発見の可能性が、このジャーナルで強調されています。 #科学者が認知症を促進する隠れた脳源を発見