神経再配線遺伝子による炎症のない痛み

関節リウマチ（RA）の治療は近年大きな進歩を遂げており、一連の抗リウマチ薬により、多くの場合、関節周囲の組織に浸潤して腫れや痛みを引き起こす炎症細胞の阻止に成功しています。 しかし、何らかの理由で、目に見えて痛みを伴う関節の腫れを抱える患者の約 20% は、これらの抗炎症薬の中でも最も強力なものであっても、複数回投与しても症状の改善が得られません。

炎症を起こした組織を除去することを目的とした外科的介入によって、その理由が明らかになった。「関節が実際には炎症を起こしていない場合もある」と、共上級著者でロックフェラー分子神経腫瘍研究所の臨床研究准教授であるダナ・オレンジ医学博士は指摘する。 「これらの患者の場合、関節を押すと触るとふやけて厚みを感じますが、これは浸潤した免疫細胞が原因ではありません。 組織が過剰に増殖していますが、炎症はありません。 では、なぜ彼らは痛みを感じているのでしょうか？」

Orange らによって新たに報告された研究では、その説明が示唆されています。 研究チームは、グラフベースの遺伝子発現モジュール同定（GbGMI）と呼ばれる彼らが開発した機械学習アプローチを使用して、影響を受けた関節を緩衝する組織内の感覚ニューロンの異常な成長を活性化する一連の815個の遺伝子を特定した。 「これらの815個の遺伝子は感覚神経の配線を再配線しており、これがなぜ抗炎症薬がこれらの患者の痛みを軽減するのに効果がないのかを説明しています」とオレンジ氏は述べた。 この発見は、これらの異常値に対する新しい治療法につながる可能性があることを彼らは示唆している。

その結果については、 科学トランスレーショナル医療 (「滑膜線維芽細胞の遺伝子発現は、関節リウマチにおける感覚神経の成長と痛みに関連しています、」）共同上級著者のオレンジ、 他。「この研究により、未治療の早期関節リウマチと確立した関節リウマチの両方において、低炎症性滑膜の痛みに関する患者の報告に関連する遺伝子群が特定されました。これらの発見は、関節リウマチの痛みを軽減するための次世代の治療アプローチを開発するために活用される可能性があります。」特に、適応免疫炎症を標的とする現在の治療法に対する反応性が低い可能性がある低炎症性病型においてはそうだ。」

関節リウマチは、関節腔の内側を覆う組織である滑膜の炎症を特徴とする扱いにくい慢性疾患です。 硬さ、圧痛、腫れ、動きの制限、痛みなどの症状が、手、手首、足、その他の関節にゆっくりと現れます。 それは対称的に（たとえば、片手だけでなく両方の手でも）散発的に発生し、不規則な再発を伴います。 極度の疲労やうつ病もよく見られます。

関節リウマチのほとんどの症例は、サイトカイン、ブラジキニン、プロスタノイドなどの免疫細胞の生成物が滑膜（関節の内側を裏打ちする軟組織）に侵入し、損傷を感知する疼痛受容体に結合することによって引き起こされます。 免疫メディエーターを標的とする薬剤のおかげで、ほとんどの人にとって関節リウマチははるかに耐えられる状態になったと研究チームは書いている。 「関連する免疫メディエーターを標的とする一連の従来型合成抗リウマチ薬、標的合成抗リウマチ薬、および生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬（それぞれcsDMARD、tsDMARD、bDMARD）の開発において、目覚ましい進歩が見られました。」 しかし、炎症と痛みの間の断絶に苦しんでいる関節リウマチ患者には恩恵がありません。 「…関節リウマチ患者の最大 20% は「治療が困難」です。 つまり、csDMARDが失敗した後、異なる作用機序を持つ少なくとも2つのbDMARDまたはtsDMARDによる治療にもかかわらず、症状は改善しない」と研究者らは指摘した。

滑膜の炎症が関節リウマチの痛みの原因であると考えられています。 しかし、最近の研究では、関節リウマチでは痛みが炎症から切り離されている可能性があることが示されています。 「関節リウマチと、『筋腫』、『低炎症性』、『局所免疫性』、または『線維芽細胞の種類が豊富な表現型』滑膜としても知られる限定的な滑膜炎症を患う患者は、極度の炎症を患う患者と同じくらいの痛みを感じます」と科学者らは述べた。了解しました。 医師は多くの場合、これらの患者に抗炎症薬の次に薬を処方しますが、症状を和らげようとして最終的には無駄になります。 しかし、科学者は、「滑膜炎症が少ない患者は、抗炎症薬による治療の効果が少ない傾向にある…」と述べています。

オレンジ氏はさらに、「一部の患者には免疫抑制を引き起こす大量の薬を投与しているが、症状が改善する可能性はほとんどない」と付け加えた。 新たに報告された研究について、Orange らはこれらの患者の関節組織サンプルで発現する遺伝子に答えを求めました。 著者らは、「…我々は、低炎症性滑膜を集中的に分析することで、関節痛に関連する炎症以外の要因を特定できる可能性があると仮説を立てた。」とコメントした。

研究チームは、痛みはあるが炎症はほとんどない関節リウマチ患者39人から採取した組織サンプルと自己申告による痛みの報告を調べた。 彼らはまた、グラフベースの遺伝子発現モジュール同定 (GbGMI) 機械学習ツールも開発しました。このツールは、データセット内の遺伝子のあらゆる組み合わせをテストして、標的の臨床特徴 (この場合は痛み) に関連する最適な遺伝子セットを決定します。 。

研究者らは、RNA配列決定を使用して、組織サンプルで発現している15,000個の遺伝子のうち、約2,200個の遺伝子の発現が39人の患者で増加していることを発見した。 「炎症ではなく痛みに関連する遺伝子を明らかにするために、私たちは高炎症性滑膜と比較して低炎症性滑膜で発現増加を示した2,227個の遺伝子と、サンプリングされた関節の痛みの程度を記録する疼痛スコアに焦点を当てて分析しました。 [Hip Osteoarthritis Outcome Score/Knee Osteoarthritis Outcome Score (HOOS/KOOS)]」と彼らは述べた。

この画像では、異常な滑膜組織が貫通しており、血管 (マゼンタ) を含む過剰な組織成長が見られます。 滑膜は薄く滑らかでなければなりません。 [Bai et al]研究チームは、GbGMI を使用して、患者の痛みの報告に関連する 815 個の遺伝子を特定しました。 「次に、軽度の滑膜炎症を伴う関節リウマチ患者の痛みと最もよく相関する上位遺伝子の数を集合的に検査し、815 個の遺伝子モジュールを特定しました。これを GbGMI で同定された疼痛関連遺伝子と呼んでいます。」

共同上級著者で人口健康科学の教授であり、ワイル・コーネル医科大学デジタルヘルス人工知能研究所の創設所長であるフェイ・ワン博士は、次のように付け加えた。患者数。 私たちが使用したグラフベースのアプローチは、遺伝子セットと患者が報告した痛みの間の集合的な関連性を効果的に調査しました。」 研究チームは、未治療の早期関節リウマチ患者から採取した滑膜生検サンプルの 2 番目の独立したデータセットでその結果を検証しました。」

単一細胞配列解析により、滑膜組織の 4 種類の線維芽細胞のうち、CD55+ 線維芽細胞が疼痛関連遺伝子の最も高い発現を示すことが判明しました。 「線維芽細胞サブセット間の遺伝子発現解析により、他の線維芽細胞サブセットと比較して、裏打ちCD55+線維芽細胞（SC-F4）がGbGMIで同定された疼痛関連遺伝子の発現が最も高いことが示された」と著者らは書いている。 CD55+ 細胞は外側の滑膜内層に位置し、滑液を分泌し、摩擦のない関節の動きを可能にします。

彼らはまた、ネトリン-4と呼ばれるタンパク質をコードするNTN4遺伝子も発現した。 ネトリンファミリーのタンパク質は軸索の成長経路を導き、新しい血管の成長を促進します。 これらの遺伝子には、ニューロン軸索の成長に重要な経路が豊富に含まれていることが判明した、と研究者らは発見した。 感覚の鍵となる感覚ニューロンは、情報を受け取り、中枢神経系に伝達します。 軸索は、軸索から組織に枝分かれする蔓です。

「このことから、おそらく線維芽細胞が感覚神経の成長を変える物質を生成しているのではないかという仮説が生ま​​れました」とオレンジ氏は述べた。 しかし、タンパク質は痛みの感覚においてどのような役割を果たしていたのでしょうか? それを調べるために、研究者らは試験管内でニューロンを増殖させ、それらにネトリン-4を投与した。 これは、CGRP+ (遺伝子関連ペプチド) 疼痛受容体の発芽と分岐を引き起こしました。 この結果は、ネトリン 4 が痛みに敏感なニューロンの成長を変化させることが初めて示されたことを表しているとオレンジ氏は述べた。

関節リウマチの滑膜組織の画像検査では、新しい細胞に栄養を与えて育てる血管が過剰に存在していることも明らかになりました。 これらの血管は CGRP+ 感覚神経線維に包まれており、過剰な組織成長または過形成の領域で内層線維芽細胞に向かって成長していました。 このプロセスにより、多くのリウマチ専門医や外科医が炎症と間違えるふにゃふにゃした腫れが生じる可能性があります。 研究チームは細胞ベースの研究について報告し、「低炎症性関節リウマチの滑膜内を裏打ちする線維芽細胞に向かう異常な乳頭突起への血管新生は、CGRP+侵害受容性軸索の新神経新生を伴ったものであると結論づけた」と述べた。

研究者らは将来的に、線維芽細胞が生成する、痛みに敏感なニューロンの成長に影響を与える可能性のある他の産物に焦点を当てることを目指している。 「…これらの発見は、滑膜内層線維芽細胞が、関節リウマチの滑膜肥大領域への痛みを感知するニューロンの成長を促進する痛みに関連する遺伝子を発現するというモデルを裏付けるものである」と研究者らは書いている。 「ここで特定された遺伝子が、独立して、または他の遺伝子と連携して、ニューロンの成長と患者の痛みの経験にどのように関係しているのかをさらに解明するには、今後の研究が必要です。」 ヒトのニューロンに対する線維芽細胞生成物の影響を調査するには追加の研究も必要であると彼らは付け加えた。 「このデータセットには、患者の痛みの報告に関連する遺伝子が他にも多数含まれており、追加の研究が必要です。」

研究者らはさらに、影響を受ける可能性のある他の種類の感覚神経を調べることも目指している。 「私たちは 1 つのタイプを研究しましたが、約 12 種類あります」とオレンジ氏は指摘しました。 「すべての神経が同じように影響を受けるかどうかはわかりません。 そして、すべての感覚をブロックしたくないのです。 感覚神経は、特定の動きや空間上の関節の位置などを避けるべきであることを知るために重要です…私たちはこれらの詳細を掘り下げて、うまくいけば、障害のない患者のための他の治療法を考え出すことができるようにしたいと考えています。炎症が多い。 現在、彼らは年間7万ドルかかる薬を服用しているが、効果がある見込みはない。 私たちは適切な薬を適切な患者に届けるために、より良い仕事をしなければなりません。」

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#神経再配線遺伝子による炎症のない痛み
2024-04-13 15:40:08