神経内分泌腫瘍研究財団 (NETRF) は、毎年の助成金を通じて革新的な研究を促進し続け、神経内分泌腫瘍 (NET) 管理の伝統的な境界を解体する研究者を支援しています。今年の受賞者の中には、バリ・アルド・モロ大学学際医学科の腫瘍内科准教授であるマウロ・シベス医学博士が含まれる。 Suzann Duan、PhD、カリフォルニア大学アーバイン校薬学部助教授。と国際がん研究機関 (IARC-WHO) のチームリーダーであるリネット・フェルナンデス・クエスタ博士は、最終的に助成金獲得につながった研究と、その資金をそれぞれの分野の研究を推進するためにどのように活用する予定であるかについて、CancerNetwork® と対談しました。
彼らは共に、T 細胞受容体 (TCR) ベースの免疫療法から、老化微小環境の生物学的影響、悪性度の高い「超カルチノイド」の特定に至るプロジェクトの先頭に立って取り組んでいます。学際的な腫瘍学コミュニティにとって、これらの研究は、高度に個別化された生物学主導の阻止戦略への極めて重要な移行を表しています。
膵臓NETに対するTCRベースの免疫療法の利用
免疫チェックポイント阻害剤は膵臓 NET で限定的な成功を収めていますが、Cives はより標的を絞ったアプローチである T 細胞受容体 (TCR) 療法を模索しています。表面タンパク質を標的とする CAR-T 細胞療法とは異なり、TCR ベースのアプローチでは、ヒト白血球抗原 (HLA) 複合体を介して提示される細胞内抗原の認識が可能になります。
彼の最初の研究は、「膵臓 NET 肝転移から腫瘍浸潤リンパ球 (TIL) を単離できるか?」という質問に答えることを目的としていました。この疑問を肯定すると、彼のチームはまた、この所見が臨床的に意味があると推論し、膵臓NET肝臓転移から出現するTILを特徴付けるよう促した。その後、彼らは、CD39 と CD69 に対して二重陰性である記憶前駆細胞ステム様の表現型を発見しました。そのため、それらを患者に再注入すると抗腫瘍活性を予測できることが知られています。
「[P]膵臓NETはかつて免疫学的に「コールド」腫瘍と考えられていました。現在、これが完全に真実ではなく、特に T 細胞浸潤を示す膵臓 NET のサブセットには多くの不均一性があることがわかっています。非常に重要なことは、これらの腫瘍に浸潤する T 細胞も枯渇することです。 「さらに、HLA1 が膵臓 NET によって広く発現されており、抗原処理機構の発現もあることもわかっています。」と Cives 博士は述べました。彼の研究は、MAGE-A3 などの癌精巣抗原に焦点を当てています。MAGE-A3 は通常、健康な組織には存在しませんが、悪性度の高い NET では高度に発現しています。
NETRF 助成金の支援を受けて、Cives は、膵臓 NET 患者の大規模コホート全体でこれらの細胞内標的の発現を検証する予定です。この資金により、高親和性 TCR の操作と、これらの修飾 T 細胞の in vitro モデルと患者由来の異種移植モデルの両方でのテストが促進されます。目標は、非特異的免疫療法を超えて、膵臓 NET の固有の耐性を克服しながら、健康な細胞に対する悪影響 (AE) を最小限に抑える正確な「検索と破壊」ミッションに向けて進むことです。
「私たちは、TILのTCR特異性を解明し、この情報を利用して新しいTCRベースの細胞免疫療法を設計することを計画しています。私たちは、TCR抗原ペアのアトラスを作成し、予測されるTCR抗原相互作用を機能的に検証し、その特別な関連性を評価することを目指しています…その後、NET抗原認識が可能な抗腫瘍活性を持つTCRをクローニングしたいと考えています」とCives氏は述べた。
GEP-NET 開発における年齢関連信号の役割を明らかにする
世界的な人口の高齢化に伴い、腫瘍学と老年医学の接点がますます重要になってきています。この傾向を背景に、Duan は老化、特に老化微小環境がどのように胃腸膵臓 (GEP) NET の開発と進行を促進するかを調査する助成金を獲得しました。1
具体的には、十二指腸ガストリノーマにおける老化関連分泌表現型（SASP）とIL-17B、TNF-α、IL-6などのサイトカインの上方制御との間の潜在的な関連性を強調した。これらのサイトカインが神経内分泌遺伝子とマーカーの発現を誘導する能力があることを考慮して、彼女のチームは十二指腸組織から 3D オルガノイド モデルを生成し、神経内分泌分化経路の活性化におけるこれらのサイトカインの可能性を検証しました。
彼女の研究は、老化した線維芽細胞によって分泌される炎症誘発性サイトカインと成長因子の製剤である SASP が、神経内分泌細胞の形質転換を促進する役割を果たしている可能性があることを示唆しています。
「私たちはそれを知っています [NETs] 歴史的に排除されてきた [and] 研究が不足していましたが、医療や研究分野でさらに注目と注目を集めていることをとても嬉しく思います。私の研究室が行っている研究を支援し、その分野で患者と医療提供者を擁護してくれるNETRFのような組織に非常に感謝しています」とDuan氏は締めくくった。
肺NETランドスケープにおける「超カルチノイド」を標的とする
肺神経内分泌腫瘍の分野では、「定型カルチノイド/非定型カルチノイド」対小細胞肺癌 (SCLC) という従来の二項対立が、フェルナンデス-クエスタの研究によって挑戦されています。彼女の 10 年にわたる研究は「超カルチノイド」の発見につながりました。これは、顕微鏡下では緩徐進行性のカルチノイドのように見えますが、分子レベルでは悪性度の高い SCLC のように挙動する腫瘍です。
「これらの疾患の研究により、カルチノイドの形態を持ちながら、より悪性度の高いSCLCおよび大細胞神経内分泌がんの分子的および臨床的挙動をもつ新しい生物学的実体である超カルチノイドの発見につながりました。」[LCNEC]「これらの画期的な進歩により、誰が肺NETを発症するのか、また攻撃的な挙動を示す腫瘍がどのように、そしてなぜ発生するのかを理解するための新たな道が開かれました。」とフェルナンデス・クエスタ博士は述べた。
Petersen Accelerator Grant により、Fernandez-Cuesta のチームは、単一細胞 RNA 配列決定とプロテオミクスを利用して、これらの腫瘍内の異質性を特徴付けることが可能になります 2。多くの腫瘍には、攻撃性の低い領域の間に隠れた攻撃性の高いカルチノイド細胞の小さなポケットが含まれているため、この助成金は、この変化を推進する「主要人物」を特定する手段を提供します。最終的な目的は、これらの高解像度データを、臨床的にアクセス可能なバイオマーカー (ターゲットを絞った IHC または FISH アッセイなど) に変換し、重大な臨床的低下が発生する前にリアルタイムの遮断決定をガイドできるようにすることです。
「多くの腫瘍は不均一であるようで、悪性度の低い多くの腫瘍領域の間に悪性度の高いカルチノイド細胞の小さなポケットが存在します」とフェルナンデス・クエスタ教授は説明した。 「この助成金により、私たちはこれらの攻撃的な細胞を特徴づけて、何がユニークなのかを理解し、早期に検出して標的にする方法を見つける手段を得ることができます。」
学際的な NET ケアの未来
これらのプロジェクトが成熟するにつれ、腫瘍学コミュニティは NET の生物学的要因をより正確に理解し、長期的な AE を軽減しながら有効性を最大化する治療計画につながることが期待できます。
参考文献
- NETRF 2025 BTSI 受賞者のスポットライト: Suzann Duan 博士による GEP-NET 研究の推進ニュースリリース。神経内分泌腫瘍研究財団2025 年 8 月 18 日。2026 年 3 月 19 日にアクセス。https://tinyurl.com/2s4jynta
- 阻止戦略を知らせるための超カルチノイド細胞の状態の特徴付け。神経内分泌腫瘍研究財団2026 年 3 月 19 日にアクセス。
#神経内分泌疾患の状態にわたる分子経路の定義