以下のCancerNetwork®との会話の中で 第 19 回年次ニューヨーク GU Cancers Congress®Rahul Aggarwal医師は、学会で行ったプレゼンテーションに基づいて、神経内分泌前立腺がん（NEPC）のパラダイムの変化に触れた。 1 de novo NEPCはまれであるが、治療中に緊急に発生したNEPC（t-NEPC）は、アンドロゲン受容体（AR）経路に対する耐性メカニズムとして推定10％から15％の患者に出現し、手ごわい臨床課題となっているとアガルワル医師は強調した。抑制。これらの患者は、ホルモン耐性環境下で最も劣悪な生存転帰に直面することが多いことを考えると、この表現型を特定して標的とすることは、この分野の最優先事項である。
議論全体を通して、アガルワル氏は、肝転移の存在や疾患負荷が高いにもかかわらずPSAが低いなど、転移性生検を必要とする「臨床ゲシュタルト」と、RB1、TP53、PTEN喪失などのゲノムマーカーの重要性について詳しく説明した。彼は、プラチナベースのレジメンへの移行と、DLL3、SEZ6、CD46 などの新しい表面標的の「刺激的な」フロンティアを探求しました。リキッドバイオプシーやエピジェネティックプロファイリングの有用性から、T細胞エンゲージャーや抗体薬物複合体（ADC）の出現に至るまで、アガルワル氏は、精密医療が最終的に前立腺がんの最も悪性度の高い変異種にどのように浸透しつつあるのかについて包括的に説明した。
アガーワル氏は、カリフォルニア大学サンフランシスコ総合がんセンターの泌尿生殖器腫瘍学のプログラムリーダーであり、臨床研究の副ディレクターでもあります。
CancerNetwork: NY GU で行ったプレゼンテーションの背景を簡単に説明していただけますか?
アガルワル: NY GUのイベントで講演できて本当に嬉しかったし、たくさんの良い議論ができた [between] マハ・フセイン医師、FACP、FASCO、ダニエル・P・プレトリラク医師。主催者は私に、DLL3 と神経内分泌前立腺がんの標的化について話すよう依頼していました。より広範には、神経内分泌前立腺がんが私の重点分野です。その理由は、前立腺がんにおいて満たされていないニーズが最も高いからです。これらの患者はホルモン耐性環境下で最悪の生存転帰をもたらすため、 [we’re] 新しい治療戦略を開発しようとしています。
これは診断時点では非常にまれな疾患であり、新たに前立腺がんと診断される割合は 1% 未満です。治療が必要な状況では明らかに、 [development] 神経内分泌前立腺がんの一般的な原因となります。正確な発生率を特定するのは困難です。私たちのセンターを含む公開されているデータに基づいて、10% から 15% の範囲のどこかにあると考えています。 「これらの患者の生存結果はどうなるのか? 新たな治療法にはどのようなものがあるのか?」、そして重要なことには「これらの患者をどのように特定するのか?」という点に焦点を当てています。それを知って [for] 多くの患者にとって、転移性生検を受けることは困難です。これは現在、診断を下す上での私たちのゴールドスタンダードです。
AR 経路阻害に対する耐性メカニズムとして t-NEPC が蔓延していることを考慮すると、現在の治療状況において、どのような具体的な臨床的特徴が再生検のきっかけとなるでしょうか?
私たちが誰であると考えるかは、この臨床ゲシュタルトです [developing t-ENPC]。そうは言っても、NCCNガイドラインは、アクセス可能な病変を持つすべての患者に対して、ホルモン耐性環境での転移性生検を推奨している。なぜなら、以前にゲノム検査が行われたことがある場合は再度ゲノム検査を行うことや、初めてのゲノム検査を行うなど、その生検から学ぶ臨床的に実用的なことが他にもあることを覚えておく必要があるからである。 BRCA2 またはその他の関連する変更。超小型衛星級の高さ [disease]––患者の数パーセントにそれが見られます。次に、抵抗性の特徴の 1 つである神経内分泌を調べるために使用する組織病理学です。また、AR 発現は失われているものの、神経内分泌マーカー (いわゆるダブルネガティブ表現型) を持たない患者も存在する可能性があり、これは予後的に、より悪性度の高い疾患の指標でもあることがわかっています。
私は、他の種類の疾患で一般的に行われている患者の転移性生検について検討する理由はたくさんあると主張します。はい、臨床的な引き金がいくつかあり、PSA や他の臨床的特徴に関係なく、肝転移のある患者であれば生検を積極的に行うつもりです。私は生検を検討するつもりです。患者が既知の症状を持っている場合 RB1 以前のゲノム検査に基づいて突然変異が見つかった場合、それは、はい、神経内分泌を調べるために、治療過程のある時点でこの患者の生検、理想的には転移性病変の検査を行いたいとメモするシナリオになります。 [disease]。画像診断における疾患負荷に関連する PSA の低下、PSMA-PET 陰性、 [and] 軟部組織疾患が引き金となる場合もあります。それらの患者全員がそうではない [have neuroendocrine type disease]しかし、PET 陰性病変を生検すると、神経内分泌の検出が強化されることは確かです。これらは、生検の決定を導く際に使用できるかもしれない手がかりの一部です。
両者の役割を考えると RB1 そして TP53 系統可塑性の喪失、臨床医はこれらの変化を患者のプラチナベースのレジメンへの切り替えを促進するための決定的なバイオマーカーとして使用することに近づいているでしょうか?
私たちは、MD アンダーソンのグループのアナ・アパリシオ医学博士からのランダム化第 1/2 相試験 (NCT01505868) データを入手しました。そこで彼らは、カルボプラチンの有無にかかわらずカバジタキセル (ジェブタナ) の試験を実施しました。 RB1 または TP53 突然変異はあるが、強化されている [these] 患者。その研究のサブグループ分析を見ると、2 つまたは 3 つの腫瘍抑制因子、つまり RB1、TP53、および PTEN が二重に失われたのは患者でした。改変または欠失のある遺伝子が 2 つ以上ある場合、それらはランダム化試験でカバジタキセルにプラチナを追加することで恩恵を受けると思われる患者です。
これは第 2 相試験であり、サブセット分析でしたが、明らかに、これはより悪い転帰をもたらす患者グループであることがわかっています。臨床的に、ゲノムの特徴と組み合わせてプラチナベースの化学療法を追加することが理にかなっている場合、私はそれらの基準を満たす患者にその組み合わせを非常に頻繁に使用します。前立腺がんを治療するすべての人にとって診療を変えるものであるかどうかは、ランダム化された第 3 相データではありませんが、説得力があります。
AR 発現を伴う悪性度の変異型疾患の場合、プラチナ化学療法の導入と AR 標的療法の継続はどのように考慮されますか?また、両方を組み合わせる理論的根拠はありますか?
この用語は重要です。なぜなら、私たちが攻撃的バリアントまたは攻撃的な表現型と言うとき、実際には、臨床的である可能性がある MD アンダーソンが作成した基準について話しているからです。これは、カルボプラチンとドセタキセルに関する元の論文に遡ります。そこには、内臓転移、溶解性骨転移の存在などを含む一連の臨床基準がありました 3。これが攻撃的バリアントの臨床的定義です。
最近では、以下に基づいた攻撃的なバリアントの分子定義があります。 RB1、 TP53そして PTEN 変更。繰り返しますが、その治療を受けた患者では2つ以上の損失があり、緊急の攻撃的な変異表現型です。はい、私たちはよくプラチナベースの化学療法について考えますが、まず最初に、これらの患者の一部はもちろん依然として AR 標的療法の恩恵を受けており、腫瘍内および腫瘍間に多くの不均一性があることがわかっているため、少なくともその患者の前立腺がんのサブセットにおいては AR による疾患である可能性があることをまず知っています。通常、緊急治療の場合に、患者にプラチナベースの化学療法を開始することを検討している一方で、その患者にはアンドロゲン除去療法も継続しています。私たちは、その患者の疾患の AR 反応性部分が加速し始めることを望まないため、多くの場合、その状況下でも抗原遮断を維持します。
この神経内分泌サブセットにおける ADC または T 細胞エンゲージャーにとって最も有望だと思われる新たな表面標的は何ですか?
これは、5、6 年前には存在しなかった方法で、この病気の実体に対する医薬品開発者、製薬会社、学術機関の間で関心が高まっていることを考えるのが、非常に興味深いところです。あなたが取り上げた標的とさまざまな治療法には、興味深いものがたくさんあります。 ADC と T 細胞エンゲージャー – どちらも興味深い種類の治療法です。放射性リガンド療法の可能性もあると付け加えておきます。その上、この前立腺神経内分泌領域に関しては、DLL3 は標的であり、DLL3 を標的とした治療から有意義な利益を得ることができる患者もいるという前向きの臨床データがすでに得られています。
神経内分泌前立腺がんの場合、最終的には DLL3 を使用する患者の選択になります。 DLL3 式に関しては異種混合になる可能性があります。これは、バイオマーカーがはるかに均一で、すべてではないにしてもほとんどの患者で高い発現率を示す小細胞肺がんとは異なります。 DLL3 発現を調べる生検、または潜在的に分子イメージングのいずれかを使用できれば、これらは DLL3 を標的とした治療のために患者を本当に豊かにする方法となります。
他にも注目すべきターゲットがいくつかあります [include SEZ6]。 SEZ6 は有望に見えるターゲットです。良い [likely] ADC および潜在的に他の治療法との関連でそれについて詳しく聞いてください。それは注目すべきことだ。また、伝統的に前立腺腺癌の標的と考えられているものもありますが、系統依存性が低く、依然として神経内分泌環境で発現している可能性があります。私の施設では、腺癌と神経内分泌の両方で発現していると思われるタンパク質、CD46 に対する標的の研究に取り組んでいます。 [disease]。それについてはまた詳しくお聞きしたいと思います。 B7H3 神経内分泌では発現が若干低い [disease]しかし、それでも表現されています。前立腺神経内分泌におけるB7H3ターゲティングについて考える機会があるかもしれない [cancer]小細胞肺がんでも同様の方法が検討されています。これらは、出現しつつあるターゲットのいくつかです。 [there’s] まだまだ続きます。
神経内分泌表現型への移行を特定するのに役立つ循環腫瘍細胞および無細胞 DNA リキッドバイオプシーの出現により、組織生検の使用はどのように進化するのでしょうか?
現場はそこに向かっています。神経内分泌を検出できる臨床グレード対応のアッセイを開発できるかどうかについては、おそらくまだ十分ではありません。 [disease] 臨床試験における不可欠なバイオマーカーと同様に、登録の目的でそれを使用します。 CTC や無細胞 DNA に関しては、まだそこまで到達していないと思います。私たちはその方向に進んでおり、特に循環腫瘍 DNA からのメチル化プロファイリングは、腺癌と腺癌を分離するのに優れた仕事をしているようです。 [patients with neuroendocrine disease]なぜなら、エピジェネティックな調節不全が実際にはこの病気の生物学的特徴であることを私たちは知っているからです。
たくさんの仕事 [is] その設定で行きます。 PSMA-PET や今後登場する他のトレーサーのような系統特異的なトレーサーも得られるため、分子イメージングもその上に重ねられており、患者を特定するのに役立つ可能性があり、少なくとも神経内分泌の分化の可能性について考える必要がある患者を強化する可能性があります。
私たちが触れていない可能性があるもので、他に強調したいことはありますか?
この分野が満たされていない大きなニーズであることを承知の上で、この分野での興奮を改めて申し上げたいと思います。私たちはこの分野への関心と集中をさらに促進することに真剣に取り組んでいます。これらの治療法の一部をクリニックに導入することで、患者にとって有意義な臨床的影響を与えることができます。
参考文献
- Aggarwal R. 神経内分泌前立腺がん：スペクトル、認識、および管理への影響。発表場所: 第 19 回年次ニューヨーク GU Cancers Congress®; 2026 年 3 月 13 ～ 14 日。ニューヨーク州ニューヨーク州。
- コーン PG、ヒース EI、ズリタ A、他転移性去勢抵抗性前立腺がんの男性の治療のためのカバジタキセルとカルボプラチン：無作為化、非盲検、第1-2相試験。 ランセット・オンコル。 2019;20(10):1432-1443。土井:10.1016/S1470-2045(19)30408-5
- アパリシオ、AM、Harzstark AL、Corn PG、他。異型去勢抵抗性前立腺がんに対する白金ベースの化学療法。 臨床がん研究所 2013;19(13):3621-3630。土井:10.1158/1078-0432.CCR-12-3791
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#神経内分泌前立腺がんの新たな地平を拓く
2026-03-24 22:07:00