科学者たちは、目の自然な防御機能を利用して、抗酸化物質を強化し、水晶体の酸化ストレスを軽減する革新的な方法を模索し、白内障の予防と手術の遅延に新たな希望をもたらしています。
レビュー： 水晶体の酸化ストレスを最小限に抑える：白内障を防ぐために水晶体のグルタチオンを高める代替手段。画像クレジット: ARZTSAMUI / Shutterstock
背景
白内障は、世界中で視覚障害の主な原因であり、失明の潜在的な原因となっています。白内障発症の主な危険因子には、加齢、糖尿病、硝子体手術を受けることが含まれます。
白内障手術は、症状の治療と視力の回復に非常に効果的です。これは世界中で最も一般的に行われている外科手術です。しかし、このような高い需要は医療システムに重大な圧力をもたらすことが多く、その結果、手術までの待ち時間が長くなります。このことは、白内障の発症を予防または遅らせるための代替戦略を開発する必要性を浮き彫りにしています。
酸化ストレスは白内障の発症に大きく寄与します。いくつかの抗酸化療法が白内障の進行を遅らせることがわかっています。グルタチオン (GSH) は、目の水晶体の主な抗酸化物質です。水晶体へのグルタチオンの補給は、白内障の形成を予防または遅らせるための有望な戦略であると考えられています。
核因子赤血球 2 関連因子 2 (Nrf2) 経路の活用
Nrf2 は遍在的に発現する転写因子であり、約 20 の抗酸化遺伝子の発現を調節して酸化ストレスに対する保護を提供します。これらの遺伝子のいくつかは、グルタチオンの合成と再生に関連しています。
Nrf2 活性は、ユビキチン化およびプロテアソーム経路を介して分解されるため、生理学的条件下では抑制されたままになります。しかし、酸化ストレスを介した細胞機構の変化により、Nrf2 が分解経路を逃れて核に移行することが可能になります。核内では、Nrf2 は DNA 上の抗酸化応答エレメントに結合し、続いて抗酸化酵素の転写を活性化することにより、グルタチオンの合成と再生を促進します。
Nrf2 とグルタチオンの関係を考慮して、研究者らは動物および人間の水晶体における白内障形成の予防における Nrf2 の役割を研究しました。
このレビューでは、Nrf2ノックアウトマウスに関する研究で水晶体細胞の構造が破壊され、野生型マウスと比べて白内障の発症が速くなることが示されたと説明している。さらに、これらの動物では、より深い水晶体領域の異所性核などの組織学的変化が観察され、水晶体の健康におけるNrf2の保護的役割をさらに裏付けています。 Nrf2 ノックアウトマウスで行われた研究では、皮質細胞構造の破壊、水晶体深部領域の核の異常な存在、後部領域の異所性核など、水晶体に特定の変化が見られました。これらの変化は、野生型マウスと比較して、ノックアウトマウスにおける白内障のより速い進行に関連している。
人体研究では、Nrf2 抑制は、糖尿病患者および高齢患者から採取された水晶体における白内障形成と関連付けられており、これらの患者では Keap1 (Nrf2 抑制因子) の上方制御が見られます。スルフォラファンなどの Nrf2 活性化剤は、酸化ストレス条件下でのヒトの水晶体上皮細胞における白内障の形成を防止する可能性を示しています。 Nrf2 の発現低下は、さまざまな年齢のドナーや糖尿病患者から採取されたヒト水晶体上皮細胞でも観察されています。 Nrf2 のさまざまなサプレッサーも、これらの細胞において白内障の特徴を模倣することがわかっています。
対照的に、スルフォラファンなどの Nrf2 活性化因子は、Nrf2 の核移行とカタラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼなどの細胞抗酸化物質の発現を増加させることにより、ヒト水晶体上皮細胞におけるホモシステインまたは過酸化水素によって誘発される白内障の形成を防ぐことがわかっています。そしてグルタチオン。
動物とヒトの両方の研究結果は、水晶体上皮細胞および皮質線維細胞における抗酸化状態の増加と酸化ストレスの軽減におけるNrf2の重要性を強調しています。しかし、Nrf2の活性化は主に水晶体上皮と皮質に影響を与えるため、水晶体核内のグルタチオンを補充するには別の戦略が必要です。酸化ストレスを軽減し、水晶体中心のグルタチオンレベルを補充する代替戦略を開発するには、さらなる研究が必要です。
システイン類似体の活用
システインは、グルタチオン合成に必要な律速アミノ酸です。強力な抗酸化作用があります。システインは硫黄転移経路を介して合成されます。この経路では、まずホモシステインがシスタチオニン-ベータ-シンターゼ (CBS) によってシスタチオニンに変換され、続いてシステインに変換されます。
CBS の発現上昇が過酸化水素に曝露されたヒトおよびブタの水晶体で観察されており、酸化ストレスが硫黄転移経路を上方制御し、グルタチオン生成のためのホモシステインからシステインへの変換を引き起こす可能性があることを示しています。
このレビューの中で、研究者らは、白内障の治療における役割について広範に研究されている、2つのシステインベースの類似体、N-アセチルシステイン（NAC）とN-アセチルシステインアミド（NACA）について説明しています。 NAC は広く使用されていますが、生物学的利用能が比較的低いのに対し、NACA は膜透過性が高いため、より低い濃度で使用でき、より高い抗酸化能力を示します。 N-アセチルシステイン (NAC) や N-アセチルシステインアミド (NACA) などのシステインの脂質透過性類似体は、さまざまな動物モデルで白内障を治療するために広く研究されています。 NAC の局所または腹腔内適用は、グルタチオン合成を増加させ、酸化ストレスを抑制することにより、ラットの白内障形成を遅らせることがわかっています。
NACAは、より高い親油性と膜透過性を備えたNACの誘導体です。 NACAの腹腔内および局所適用は、グルタチオンレベルを高め、マロンジアルデヒドの生成を阻害することにより、ラットの白内障の重症度を軽減することがわかっています。
さらに、NACA の直接の前駆体である diNACA も白内障治療の文脈で研究されています。 DiNACAは、グルタチオン合成を増加させることによって機能するのではなく、水晶体タンパク質を酸化的損傷から保護する混合ジスルフィドを形成することによって機能する可能性がある。グルタチオン合成阻害剤で治療されたラットでは、NACA が白内障の形成を防ぎ、グルタチオンレベルを補充することが判明しました。 diNACAと呼ばれるNACAの直接の前駆体は、白内障治療のために最近注目を集めています。 in vitro と in vivo 研究の両方で、diNACA はグルタチオン合成の増加ではなく、混合ジスルフィド形成を制御することによって白内障の形成を予防することが示されています。
水晶体の微小循環系のアップレギュレーション
#研究者らは白内障と闘い手術の必要性を遅らせるために自然の防御力を強化している