北東部の研究者らは、病気治療の進歩につながる可能性のあるタンパク質を研究するためのより迅速かつ高感度な方法を発見
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アレクサンダー・イワノフ教授（右）と准研究員アン・リーズ・マリー（左）は、タンパク質複合体を分析する新しい方法を開発した。写真提供：アリッサ・ストーン/ノースイースタン大学
タンパク質複合体は、エネルギーの生成、DNAのコピー、免疫系の調節など、細胞や人体の重要なプロセスの大部分にとって重要です。
サブユニットと呼ばれる結合したタンパク質鎖のグループで構成されているこの複合体は、病気を治療する医薬品の優れた標的でもあります。
しかし、その 3 次元タンパク質の折り畳みを保存しながら、それらを本来の自然な生理学的状態で研究することは、困難であることが判明しています。
従来の質量分析法や構造生物学技術では、タンパク質鎖を細かく砕いたり、タンパク質の一部を結晶に変えたりする必要がある場合があります。
これらのアプローチでは、組み立てられたタンパク質分子の構造が破壊されるだけでなく、大量のサンプルが使用され、結果が得られるまで何週間も待つ必要があります。
今回、ノースイースタン大学の研究者らは、タンパク質複合体の構造とその相互作用を天然に近い条件で保存しながら、少量のサンプルを使用して30分以内に分析する新しい方法を開発した。
准研究員 アンヌ・リーズ・マリー 化学およびケミカルバイオロジカル准教授 アレクサンダー・R・イワノフ 』に掲載された彼らの研究についてこう語る。 先端科学 最終的には、アルツハイマー病やパーキンソン病などの病状に対する治療薬の開発が促進される可能性があります。
彼らの方法では、キャピラリー電気泳動質量分析法 (CE-MS) と呼ばれる研究手法を使用して、タンパク質およびタンパク質複合体の構造変化を研究します。
研究者らは、これは高速で高感度であると報告しています。 「私たちの方法は、サンプルの消費とサンプルの損失を大幅に最小限に抑え、分析ワークフローを簡素化および短縮し」、研究中のタンパク質を「生理学的条件に近い」状態に維持できると彼らは述べています。
「全体の方向性がかなり斬新です」とイワノフは言う。
「ここでの主な進歩は、キャピラリー電気泳動と質量分析を組み合わせることで、多くの生物学的機能を遂行するのに不可欠な大きなタンパク質複合体の構造解析が可能になることを示したことです」と彼は言う。
「生物学的な反応や機能の大部分は、タンパク質複合体によって実現されています」とイワノフ氏は言う。
07/08/24 – マサチューセッツ州ボストン – ポスドク研究員のアン・リーズ・マリーが、2024 年 7 月 8 日月曜日、ポートレートのポーズをとる。撮影: アリッサ・ストーン/ノースイースタン大学 07/08/24 – マサチューセッツ州ボストン – アレクサンダー・イワノフ、研究員化学・ケミカル生物学科の教授であり、バーネット化学・生物分析研究所の教員フェローが、7月8日月曜日に肖像画のポーズをとる。 2024年。写真：アリッサ・ストーン/ノースイースタン大学 左から右へ：准研究員のアン・リーズ・マリー氏と化学・化学生物学部准教授のアレクサンダー・イワノフ氏は、タンパク質複合体を分析する新しい、より速く、より高感度な方法があれば、分析が迅速化される可能性があると述べている。アルツハイマー病などの病気の創薬。写真提供：アリッサ・ストーン/ノースイースタン大学
「タンパク質の立体構造の変化は、構造の不安定化、凝集、生物学的活性の喪失を引き起こす可能性があり、その結果、ヒトの神経変性疾患や腫瘍疾患など、壊滅的なヒトの病態を引き起こす可能性があります」と彼は言う。
「このため、タンパク質の構造変化や他の分子（小さいものから大きいものまで）との相互作用をリアルタイムで液相で検出、特徴づけ、監視して、何が起こっているかを模倣できる分析技術を開発することが重要です」生体内で」とマリーは言います。
彼女によれば、自然な状態のタンパク質とタンパク質複合体は、「生体系をよりよく表している」という。
質量分析では、イオン検出システムおよびその他のツールを使用して、生物学的サンプルまたは臨床サンプル内のさまざまな分子を識別および定量します。
キャピラリー電気泳動の追加により、研究者は、タンパク質、炭水化物、ヌクレオチドなどの分子を溶液に浸し、直径が人間の髪の毛よりも小さいガラスのキャピラリーに引き込むことで、それらの分子を効率的に分離することもできます。
これにより、質量分析前に高電圧下で分子の電荷とサイズに基づいて分子を分離できるため、研究者は他の分子種と相互作用する分子を観察できるようになります。
この研究で、マリーとイワノフは、大きなタンパク質複合体とヌクレオチド、金属イオン、タンパク質基質および他のタンパク質複合体との相互作用を調査しました。
「特に導入したアミノ酸配列の変化である突然変異を正確に特定することもできました」とイワノフ氏は言う。
「多くの病気は突然変異によって引き起こされます。今回我々は、実際に巨大な天然タンパク質複合体から始めて、その一次構造の特徴づけに至るまで、点突然変異に至るまでの小さなタンパク質配列の乱れを発見できることを示しました。」と彼は言う。
マリー氏は、分析化学、プロテオミクス、構造生物学の接点に位置する開発されたネイティブ CE-MS 技術の目的は、「X 線結晶構造解析や極低温電子顕微鏡などの従来の構造生物学技術と競合する」ことではないと述べています。
「私たちは、比較的高スループットで堅牢かつ効率的な、非常に高感度な補完技術を開発したと考えています」と彼女は言います。 「必要なタンパク質の量は、従来の生化学/生物物理学的手法と比較して約10,000分の1です。」
サンプル量は約 200 ～ 300 個の小細胞に相当し、「従来の研究では何百万、何十億も必要であったのに比べて」とイワノフ氏は言う。
「また、従来の構造生物学技術では結果が得られるまでに数週間かかる場合がありますが、CE-MS 分析では 30 分もかかりません」とマリー氏は述べ、新しいアプローチにより「溶液中および実際のタンパク質の動的な変化を追跡できるようになりました」と付け加えました。時間。”
「この方法は、微量のサンプルを使用して、人間の病状の検出、調査、監視、治療のために、潜在的な薬剤候補と生物学的に重要なタンパク質の間の相互作用を調査するのに役立つ可能性があります」とマリー氏は言う。
「大まかに言えば、この方法は生物医学、臨床、基礎生物学の応用における無数の疑問に答えるのに役立つ可能性があります」とイワノフ氏は言う。
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#研究者らは治療のためのより高速なタンパク質分析方法を発見