研究者らは有望なアルツハイマー病治療薬ターゲットを特定

インディアナ大学医学部の科学者らは、アルツハイマー病の有望な薬剤標的を特定した。研究チームは、脳内のニューロンから酵素を除去すると、この病気の特徴であるアミロイド斑が大幅に減少し、病気の進行に対するさらなる回復力が得られる可能性があることを発見した。

過去数年にわたり、米国食品医薬品局はアルツハイマー病を治療するための2つの疾患修飾薬を承認しました。レカネマブとドナネマブという薬は、脳内のアミロイド斑の蓄積を除去し、人を現在の機能状態に「凍結」させることができます。

Hande Karahan博士とJungsu Kim博士が率いるIU医学部の研究チームは、ニューロン内のIDOLと呼ばれるこの酵素を標的にすることは、アミロイド斑を除去し、ニューロン間のコミュニケーションと脳内の脂質代謝を改善する新しい方法になる可能性があると述べている。

「これを興味深いのは、新しいタイプの治療法につながる可能性のある特定の標的が見つかったことです」と、P.マイケル・コニーリー医学分子遺伝学教授のキム氏は語った。 「私たちは、IDOLがアルツハイマー病を治療するための代替戦略を提供してくれると信じています。医薬品開発における酵素の標的化は、明確に定義された活性部位、つまり医薬品が結合してその活性をブロックできる「ポケット」があるため、重要な利点をもたらします。この精度は、副作用を最小限に抑えながら適切な標的を攻撃する分子を設計できることを意味します。」

『Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association』に掲載されたこの研究では、研究者らは、脳の免疫細胞であるニューロンまたはミクログリア内から脳内のIDOL遺伝子を削除することにより、アルツハイマー病の2つの異なる動物モデルを作製した。

医学および分子遺伝学の助教授であるカラハン氏は、免疫細胞はアミロイド除去の重要な役割を果たしており、脳内でIDOLを生成する主な細胞型であるため、ミクログリアがアミロイド斑除去の主要な推進力であると予想していると述べた。

カラハン氏によると、IDOLニューロンの欠失はプラークを減少させるだけでなく、アルツハイマー病に関連するアポリポタンパク質E（APOE）と呼ばれるタンパク質のレベルも減少させるという。このタンパク質の変異体の 1 つである APOE4 は、遅発性アルツハイマー病の最も強い危険因子です。カラハン氏によると、APOEは脂質代謝においても重要な役割を果たしているという。

研究チームはまた、酵素がニューロンから除去されると、脳内のAPOEとアミロイド斑を調節できる受容体のレベルが増加することも発見した。これらの受容体は、脂質代謝と健康な神経伝達において重要な役割を果たします。カラハン氏は、最近の研究で、同様にこれらの受容体によって調節される経路を活性化すると、大量のプラークを有するアルツハイマー病患者の認知機能低下に対する回復力がもたらされることが示されたと述べた。

「患者は通常、脳内に大量のアミロイド斑が蓄積した後にこの病気と診断されるため、これは臨床の観点から特に重要です。アミロイドレベルを低下させるだけでなく、これらの病理学的変化に対する回復力を高めることで、臨床上の利点を最大化できる可能性があります」とカラハン氏は述べた。 「ニューロンIDOLを標的とすることは、神経保護効果を高めながら同時にアミロイド負荷を軽減することにより、アルツハイマー病に複数の治療効果をもたらす可能性があります。」

キム教授は、チームは次にアルツハイマー病治療薬を開発するために酵素を標的としたいくつかの戦略に取り組むと述べ、前臨床モデルで化合物の安全性とその機能的効果を評価することが重要であると付け加えた。キム教授は、IDOL阻害がシナプス結合を維持し、アルツハイマー病におけるタウ病理を軽減するかどうかも判断すると述べた。

カラハン H、ハーティガン K、アル アミン MM、ジョン SK、マッコード B、ウィジェラトネ HRS、アクリ DJ、スミス DC、ダビン LC、コルデロ HMR、キム B、リー DH、キム J.
ニューロンアイドルの欠失は、APOE受容体を介してアルツハイマー病関連の病状を改善します。
アルツハイマー型認知症。 2025 12 月;21(12):e70949。土井： 10.1002/alz.70949