研究者らは晩発性アルツハイマー病のマウスモデルの開発に近づいている

人間の場合、アルツハイマー病の特徴的な特徴の 2 つは、脳細胞間のアミロイド斑とニューロン内のタウタンパク質の絡まりです。しかし、マウスでは、細胞間斑が細胞内タンパク質の絡まりを生じないため、マウスは重大な認知障害を発症しません。「アミロイド斑の研究用のマウス モデルを作成するのは簡単です」と、JAX の Bernard and Lusia Milch 寄付講座教授で、JAX の同僚である Gareth Howell 博士および Mike Sasner 博士とともに、遅発性アルツハイマー病のモデル生物開発および評価 (MODEL-AD) コンソーシアムを率いる Greg Carter 氏は言います。「しかし、それで再現できるのはアルツハイマー病の非常に限られた側面だけです。そして、これらのモデルで病気を治すことができれば、20 年前に実現していたでしょう。」

アルツハイマー病の複雑さを正確に反映する新しいマウスの系統を開発するために、カーター氏のチームは、この病気に関連する 70 以上の遺伝子を特定した最近のゲノム全体の研究を活用しました。彼らは CRISPR 遺伝子編集を使用して、JAX のサスナー氏とハウエル氏と協力し、アルツハイマー病に関連するさまざまな遺伝的要因を 11 の別々の系統のマウスに導入し、マウスを成熟するまで育てて、遺伝子変異が脳の健康にどのような影響を与えるかを調べました。

これによって別の課題が生じた。マウスがアルツハイマー病を発症しているかどうかをどのように判断するかである。「マウスはあまり賢くないので、病気が認知能力に影響を与えているかどうかを確認するのは非常に難しい」とカーター氏は説明した。同氏の研究は7月号に掲載されている。 アルツハイマー病と認知症アルツハイマー協会のジャーナル「行動測定基準はどれも、多動性や感覚障害などの他の要因によって簡単に混乱する可能性があるため、マウスの認知に焦点を当てることは、この分野を本当に誤った方向に導いてしまう」

この問題を回避するために、JAX チームは、遺伝子が細胞内で転写され「活性化」される方法を明らかにする技術であるトランスクリプトミクスを使用して、マウスの脳に存在する生物学的特徴を、死亡した人間のアルツハイマー病患者のそれと比較しました。「マウスと人間の脳の分子生物学を比較することで、2 つの脳が重なる部分や、特定の遺伝子がアルツハイマー病の生物学のどの部分に影響を与えているかがわかります」とカーター氏は語ります。「これは、11 種類の遺伝子変異すべてが病気に関係する影響を非常に体系的にマッピングする方法です。」

トランスクリプトミクスを利用することで、新しい治療法をテストするためのより明確なベンチマークも作成されます。たとえば、アルツハイマー病に関連する炎症を防ぐことを目的とした治療法の場合、炎症に特に関連するトランスクリプトーム シグネチャへの影響を評価することができます。「このアプローチでは、マウスでは見つけにくい行動の変化をあまり気にすることなく、治療法が分子レベルで機能しているかどうかを評価できます」とカーター氏は言います。「臨床前研究では、はるかに正確で効率的です。」

しかし、まずカーターとチームは、個々の遺伝子因子の寄与をマッピングし、それらを組み合わせ、アルツハイマー病の主要な生物学的特徴をすべて示す単一のマウス系統を作成する方法を見つけ出す必要があります。別のプロジェクトでは、カーターのチームは約 12 個の追加遺伝子をテストしました。現在、彼らは遺伝子を単一のマウス モデルに組み合わせる最も効果的な方法を見つけようとしています。「私たちは機械学習を使用して、研究した遺伝子を組み合わせる方法を見つけ出しました」とカーターは言います。「現在、一度に 3 つまたは 4 つの遺伝子を組み合わせる研究を準備しており、より完全なアルツハイマー病のマウスを作成できることを期待しています。」

認知症に関するマウスモデル研究のほとんどが単一遺伝子の影響に焦点を当てていることを考えると、これは重要な前進だ。「異なる遺伝子が認知症のリスクを高める可能性はあるものの、単一の遺伝子がアルツハイマー病を引き起こすことはない。複雑な遺伝学はそうは機能しない」とカーター氏は説明した。JAXで研究することで、複数の系統を育て、数十の遺伝子を並行して研究することができ、最終的にはアルツハイマー病の研究に最適なモデルに的を絞ることが可能になった」とカーター氏は語った。

「アルツハイマー病のマウスモデルがいかに貴重であるかは分かっています」と同氏は付け加えた。「この研究により、その目標は達成可能になりつつあります。」