前臨床研究により、膵臓がんの進行性を促進する分子機構についての新たな洞察が明らかになりつつあります。
膵臓がんは体の他の部分に浸潤し転移する能力が予後不良の主な要因であり、全体の 5 年生存率は 10% 未満です。
「膵臓がん細胞は転移性が非常に高いことが知られており、それが大きな問題です」と博士は言う。 レオナルド・セールトロント大学テマーティ医学部の薬理学および毒物学の准教授。
サルメナ氏はある研究の上級著者であり、 に掲載されました 細胞生物学ジャーナル、膵臓がんの転移能力におけるINPP4Bと呼ばれる遺伝子の役割を研究しています。ポスドク研究員が指導 ゴーラム層 そして元修士課程の学生 リディア・トゥ研究チームは、INPP4Bがリソソームと呼ばれる細胞器官を介して腫瘍促進効果を発揮することを発見した。
「古典的に、リソソームは、古くて疲れたタンパク質や他の細胞小器官がエネルギーやその他の細胞の構成要素として使用されるために分解されるゴミ処理小器官です」とサルメナ氏は言います。
ほとんどの細胞では、リソソームは通常、核の周囲に集まっています。しかし、膵臓がん細胞では、研究者らは、INPP4Bがリソソームを細胞内部から周縁部へ動かし、そこでこれらの細胞小器官が細胞の外膜と融合することを発見した。そうすることで、細胞老廃物の分解に関与する酵素やその他のリソソーム因子が腫瘍細胞の周囲の空間に放り出されます。
この空間にはタンパク質と分子のネットワークが含まれており、細胞と組織に重要な構造的サポートを提供すると同時に、細胞の移動能力を制限します。リソソームのタンパク質を分解する内容物がこの細胞外空間に放出されると、安定化ネットワークが崩壊し、膵臓がん細胞が移動して他の組織に侵入しやすくなります。
重要なことに、Salmena と彼のチームは、INPP4B がリソソームを細胞端まで移動させるシグナル伝達経路も特定しました。 INPP4B は、他の 2 つのタンパク質 (PIKfyve と TRPML-1) と連携して、リソソームの表面構造を変更し、局所的なカルシウム レベルを変化させて、細胞内小器官が細胞周囲に推進されるようにします。
これらの発見に基づいて、研究者らは膵臓がんの前臨床モデルでTRPML-1とPIKfyveを標的とする2つの実験薬を試験している。彼らはまた、リソソーム内容物の放出ががん細胞の免疫学的環境をどのように変化させるのか、またそれが腫瘍に反応する免疫系の能力にどのような影響を与えるのかについても研究している。
サルメナ氏が最初に INPP4B に興味を持ったのは、博士研究員後の研究中に、それが乳がんに関与していることを発見したときでした。それ以来、彼と彼のチームは、INPP4B の効果が状況に応じて変化することを示しました。
たとえば、一部の乳がんの種類では、INPP4B は腫瘍抑制因子として機能しますが、膵臓がんなどの他の進行性のがんでは活性化の役割を果たします。カナダ癌協会は、2024 年にカナダにおけるがんによる死亡の第 3 位になると予想しています。この病気により推定6,100人が死亡している。
Salmenaらはその後、すべてのがんの中で、膵臓腫瘍でINPP4Bレベルが最も高く、このタンパク質の高レベルが膵臓がん患者の全生存期間の低下と関連していることを示した。
この研究はサルメナ氏のグループと、 ロベルト・ボテーリョトロント・メトロポリタン大学の化学と生物学の教授、そして スティーブン・ギャリンジャー肝胆膵外科腫瘍医、プリンセス・マーガレットがんセンター、大学医療ネットワークの臨床科学者、テマーティ医学の外科、臨床検査医学、病理生物学の教授。オンタリオがん研究所の PanCuRx トランスレーショナルリサーチイニシアチブのディレクターでもあります。
この研究は、がん研究協会とカナダ保健研究所の支援を受けました。
1729636451
#研究者らは膵臓がんの広がりにおける細胞の老廃物処理システムの新たな役割を発見
2024-10-22 21:05:00