研究者らは、新たな免疫システムの強化ががん細胞との闘いに役立つことを証明

ジョンズ・ホプキンス全小児病院の研究者らは、乳がん、膵臓がん、筋肉がんのマウスモデルを用いた実験で、自然免疫系を高める新たな手段ががんの再発を防ぎ、生存率を向上させるという新たな証拠を報告した。

Nature Immunology に掲載されたこの研究は、国立がん研究所/NIH から連邦政府の資金提供を受けました。

悪性腫瘍は免疫抑制性または「免疫風邪」と表現されることが多く、これは患者の免疫系が腫瘍を認識または攻撃しないことを意味します。これらの腫瘍を有する患者は通常、従来の治療法にあまり反応せず、予後が不良になります。この研究では、免疫コールド腫瘍を免疫応答性腫瘍、つまり「免疫ホット」腫瘍に変換し、B細胞やT細胞などの免疫細胞がより効果的にがん細胞を攻撃できるようにし、化学療法や免疫療法の成功を高める方法を探ります。

研究チームは、乳がんに関する以前の研究に基づいて、免疫活性化剤で腫瘍環境を「刺激」すると、三次リンパ構造（TLS）の「適合性」が向上し、標的腫瘍に対する免疫反応が劇的に強化されるという仮説を立てました。

TLS は、免疫ホット腫瘍などの慢性炎症領域に形成されるリンパ球のクラスターです。これらの構造は、免疫系ががんと闘うのを助ける上で重要であり、その存在は治療反応の改善と患者の生存と強く相関します。

彼らのアプローチをテストするために、研究者らはTLSが豊富な腫瘍環境を「リバースエンジニアリング」して、TLS形成に必要な刺激を特定した。次に、タンパク質STINGとリンホトキシンβ受容体（LTβR）を刺激する2つの免疫活性化物質（アゴニスト）を投与し、これらの刺激をマウスで増殖するTLSフリー腫瘍に適用した。

STING と LTβR の二重活性化により、キラー T 細胞 (CD8+ T 細胞) からの迅速な応答が引き起こされ、強力な腫瘍増殖阻害が引き起こされました。この治療はまた、リンパ球を組織に進入させる特殊な血管である高内皮細静脈の形成も誘発しました。これらの血管は専用のゲートウェイのように機能し、多数の T 細胞と B 細胞が腫瘍に侵入して TLS を形成することを可能にしました。

これらの TLS 内で、B 細胞は胚中心反応を開始し、抗体を分泌する形質細胞に成熟し、長寿命の記憶細胞を生成しました。腫瘍特異的 IgG 抗体が検出され、形質細胞が骨髄に存続しました。これは、再発を防ぐのに役立つ耐久性のある全身免疫の証拠です。

また、治療によりヘルパー (CD4⁺) T 細胞とメモリー CD8⁺ T 細胞が増加し、免疫シグナル伝達のバランスが取れ、抗体媒介 (液性) 免疫と細胞媒介免疫の両方が強化されました。

研究者らは、これらの発見は、腫瘍細胞を直接殺すだけでなく、抗腫瘍反応を維持し増幅する TLS 成熟を誘導するために、T 細胞活性を高めるための早期かつ複合的な取り組みを示唆していると述べています。

「我々の研究結果は、免疫不全腫瘍において機能的TLSを治療的に誘導できることを示しています」と、この研究の主任研究者でジョンズ・ホプキンス大学全小児癌・血液障害研究所の上級研究員である小松正信博士は言う。 「腫瘍内に適切な免疫インフラを構築することで、がんの増殖、再発、転移に対する患者自身の防御力（T細胞とB細胞の両方）を強化することができます。」

TLS の存在量は多くの腫瘍タイプでの良好な転帰と相関しているため、2 つのタンパク質刺激因子を併用すると、免疫療法の主流であるチェックポイント阻害剤や従来の化学療法など、既存の治療の有効性を高めるための広く適用可能な方法が提供される可能性があります。

コマツのチームはTLS治療の作用機序をさらに調査し、成人および小児がん患者への臨床応用の準備を進めている。

この研究は、国立がん研究所/NIH R01 助成金、国防総省議会主導がん研究プログラム、およびフロリダ州保健省バンクヘッド・コーリーがん研究プログラムによって支援されました。

澤田J、菊池裕、ドゥアM、エレーラJL、金森F、ソモスK、スタンセルT、平岡直、吉田M、ウォルターJ、ウェアCF、小松M.
STING とリンホトキシン β 受容体の活性化が同時に起こると、三次リンパ構造における B 細胞応答が誘導され、抗腫瘍免疫が強化されます。
ナットイムノール。 2025 年 10 月;26(10):1766-1780。土井： 10.1038/s41590-025-02259-8