研究者らがヒトゲノムの新たな変異ホットスポットを発見

研究者らは、ヒトゲノムの特に突然変異に対して脆弱な新たな領域を発見した。このように変化した DNA は将来の世代に受け継がれる可能性があり、遺伝学や病気を研究する上で重要です。

この領域は遺伝子の開始点に位置しており、転写開始点としても知られています。これらは、細胞機構が DNA を RNA にコピーし始める配列です。 Nature Communications に本日掲載された研究結果によると、遺伝子の開始点から後の最初の 100 塩基対は、偶然に予想されるものと比較して、変異が 35% 発生しやすいそうです。

これらの配列は非常に突然変異を起こしやすく、タンパク質をコードする配列と並んで、ヒトゲノム全体の中で機能的に最も重要な領域にランクされています。」

Donate Weghorn 博士、この研究の責任著者、バルセロナのゲノム制御センター研究員

この研究では、過剰な突然変異の多くは、受胎直後、つまりヒト胚の細胞分裂の最初の数ラウンドの間に現れることが判明した。モザイク変異としても知られる、DNA 配列に対するこれらの変化は、一部の細胞には影響を及ぼしますが、他の細胞には影響を及ぼしません。これが、変異ホットスポットがこれまで発見されなかった理由の 1 つです。

この変化は最終的に一部の細胞または組織にのみ起こるため、親は症状を示さずに疾患に寄与するモザイク変異を保有する可能性があります。ただし、卵子や精子を介して突然変異を伝える可能性はあります。その後、子供はすべての細胞に突然変異を持ち、それが病気を引き起こす可能性があります。

研究者らは、英国バイオバンクの 150,000 のヒトゲノムとゲノム集約データベース (gnomAD) の 75,000 のヒトゲノムにわたる転写開始部位を調べることによってこの発見を行いました。彼らはその結果を、11の別々の家族研究からのモザイク変異に関する情報を含むデータと比較した。

彼らは、ヒトゲノム全体の多くの遺伝子開始部位で過剰な突然変異が発生していることを発見しました。研究者らがさらに詳しく調べたところ、最も影響を受けた領域が、がん、脳機能、四肢の発達異常に関連する一連の遺伝子の出発点であることが判明した。

変異は有害である可能性が高い。この研究では、通常は非常に最近の突然変異である非常にまれな変異体を調べたところ、開始部位付近で非常に過剰な突然変異が発見されました。より古い、より一般的な変異体を見ると、その過剰は縮小しており、自然選択が変異をフィルタリングして取り除いていることを示唆しています。言い換えれば、遺伝子の開始部位に突然変異、特にがんや脳機能に関連する突然変異を持つ家系は、その突然変異を遺伝する可能性が低いということです。世代を超えても、突然変異は持続しません。

誤った結論を回避し、見逃した手がかりを見つける

この研究は、突然変異モデルからの誤った結論を回避するのに役立ちます。これらは、特別なことが起こっていない場合に、遺伝学者がゲノムの特定の領域で予想される突然変異の数を決定するのに役立つツールです。臨床的には、そのベースラインは、どのバリアントに注意を払うべきか、どのバリアントの優先順位を下げるかを決定するために使用されます。

「モデルがこの領域が自然に変異が豊富であることを認識していない場合、たとえば 10 個の変異が予測されるが、50 個の変異が観察される可能性があります。正しいベースラインが 80 である場合、50 は予測よりも少ないことを意味し、有害な変化が自然選択によって除去されている兆候です。その遺伝子の重要性を完全に見逃してしまうでしょう。」と Weghorn 博士は説明します。

この研究は、子供に存在し、親にはまったく存在しない突然変異のみを探す遺伝子研究にも影響を与える。これは、すべての細胞に存在する突然変異にはうまく機能しますが、異なる組織のパッチワークになるモザイク突然変異にはうまく機能しません。これらの研究では、モザイク変異が除外され、病気の潜在的な原因に関する重要な情報が誤って失われています。

「これらの研究には盲点があります。これを回避するには、モザイク変異の存在を検出するために変異の共起パターンを調べることができます。または、データをもう一度見て、ホットスポットの影響を最も強く受ける遺伝子の転写開始付近で発生する廃棄された変異を再検討することもできます」とウェグホーン博士は言う。

新たな変異源

DNA を RNA に転写するプロセスは多忙です。この研究は、関与する分子機構がスタートライン近くで一時停止したり再開したりすることが多いため、変異ホットスポットが存在することを説明している。両方向に発射することもできます。同時に、寿命の短い構造が形成され、DNA の 1 本の鎖が損傷を受ける可能性が短時間残される可能性があります。

これらすべてにより、受胎後の急速な細胞分裂中に転写開始部位が変異しやすくなる、と著者らは主張している。通常、細胞はこれらの変化を修復できますが、急速に成長する必要があるというプレッシャーの下で、細胞はヒトゲノム上の傷跡のように、一部の突然変異をパッチされないままにしてしまいます。

ソース：

ゲノム制御センター

参考雑誌:

1764157919
#研究者らがヒトゲノムの新たな変異ホットスポットを発見
2025-11-26 11:44:00