ミシガン大学ロゲルがんセンターの研究者は、より攻撃的で治療耐性の形に移行した前立腺がん細胞で重要な役割を果たす遺伝子を特定しました。この遺伝子は、既存のクラスの薬物で間接的に標的とすることができ、前立腺がんの攻撃的なサブタイプを持つ患者の潜在的な治療戦略を示唆しています。
前立腺腫瘍がアンドロゲン受容体への依存を失う患者は不十分です。我々の結果は、腫瘍がその変化を受けた患者に対する治療アプローチを示唆しています。」
ジョシ・J・アルムカル、メリーランド州、上級研究著者、ミシガン大学ロゲルがんセンター、腫瘍学のウィチャ家族教授
この研究は、前立腺癌細胞が系統の可塑性と呼ばれるプロセスを受けることを発見した以前の研究を進めます。そこでは、前立腺癌の重要な標的であるアンドロゲン受容体の標的に耐性があります。アンドロゲン受容体への依存から離れたこの移行は、アンドロゲン受容体に依存するほとんどの前立腺癌で典型的なものから代替のアイデンティティを採用している癌細胞を伴う連続体です。
Zhi Duan、Ph.D。が率いるこの新しい研究では、 Journal of Clinical Investigationチームは、この移行が発生する可能性のある要因を調べました。彼らは、通常の細胞と癌細胞の両方で細胞の同一性を決定する上で役割を果たす遺伝子prox1を特定しました。チームは、前立腺癌細胞が代替アイデンティティに移行すると、prox1がより高度に発現することを発見しました。
prox1を暗示する彼らの研究は、系統の可塑性を受けた患者の腫瘍生検を調べることから始まりました。 Prox1は、上方制御された遺伝子でした。系統の可塑性の連続体に沿って何百もの患者腫瘍を調べることにより、彼らはprox1を系統の可塑性の初期マーカーとして確認しました。実際、彼らは、アンドロゲン受容体（ニューロエンドクリン前立腺がんと呼ばれる）の発現を完全に失う腫瘍に加えて、アンドロゲン受容体の活性が低い（二重陰性前立腺癌と呼ばれる）腫瘍がProx1をオンにすることを発見しました。
「Prox1はアンドロゲン受容体を調節していると考えています。これは、腫瘍が系統の可塑性を経験し、典型的な腺前性癌のアイデンティティから離れて移行するとアンドロゲン受容体がオフになる理由の1つかもしれません」とAlumkal氏は述べています。
次に、チームは、二重陰性前立腺癌と神経内分泌前立腺癌細胞の両方において、遺伝的方法でprox1発現を排除しました。その後、細胞は成長を止めて死に始め、Prox1を標的とすることがこれらの腫瘍を制御する効果的な方法である可能性があることを示唆しています。
1つの課題は、prox1が転写因子であり、遺伝子をオンにする機能を意味することであり、このタイプのタンパク質は薬物で標的とすることが難しいことで有名です。回避策を探して、チームはProx1の会社に頼ります。
「Prox1に結合するタンパク質を調べました。トップパートナーの中には、ヒストン脱アセチラーゼ、またはHDACがありました。これは関連性によって罪悪感があると感じました。HDACはProx1と協力し、HDACをターゲットにすることはProx1をターゲットにするようなものかもしれないと仮定しました」とAlumkal氏は述べています。
HDACは癌において役割を果たすことがすでに知られており、いくつかのHDAC阻害剤は、前立腺以外の他の癌について米国食品医薬品局によって承認されています。
チームは、Prox1発現前立腺癌細胞がHDAC阻害剤に非常に敏感であり、これらの薬物がprox1タンパク質を枯渇させた治療に非常に敏感であることを発見しました。 Prox1発現が減少すると、腫瘍細胞が死亡しました。この衝撃は、チームが細胞からProx1を遺伝的に除去したときと同様でした。
「私たちの研究は、プロクス1をアンドロゲン受容体依存から離れた重要な早期ドライバーとして含みます。HDAC阻害剤は、プロクス1をブロックし、アンドロゲン受容体の依存から遠ざかっている攻撃的な前立腺腫瘍モデルの生存を減らすことができます。
追加の著者：ミンシェン・シー、アンバラス・クマラスワミー、ドン・リン、ドゥルフ・ホカニ、ヨン・ワン、チャオ・チャン、フィアナ・フローレス、エヴァ・ロダンスキー、オリビア・A・スワイム、ウィリアム・K・ストーチ、ハンナ・ベック、ラドヒカゾーイ・R・メイリン、レンシェン・ワン、デビッド・A・クイグリー、マーティン・ショストロム、ヤ・メイ・フー、Zhao、Zheng Xia、Siyuan Cheng、Xiuping Yu、Felix Y. Feng、Li Zhang、Rahul Aggarwal、Eric J.モリッシー、イルサ・コールマン、ピーター・S・ネルソン、エヴァ・コーリー、アーロン・ウダガー、ライアン・レベルニック、マーシン・P・シエリック、アール・M・チンナイヤン、ジョエル・A・イェーツ、マイケル・C・ハフナー、ゆうき・王王子王
この作業のための資金は、CA251245、CA282005、CA186786、P30CA046592、T90DE030859、GM147365、CA214955-01A1、CA274336、P50CA97186、CA163227;米国国防総省は、w81xwh-22-1-0833、ht94252410252、w81xwh2110539;がん研究所、前立腺がん財団、カナダ保健研究所、テリー・フォックス研究所、カナダ癌協会、BC癌協会、BCファミリー・スカラー賞、シェパード・ファミリー・財団、前立腺癌研究のためのベニオフ・イニシアチブ、国立科学財団助成金2152776、前立腺がん研究所。
ソース：
ジャーナルリファレンス：
Duan、Z.、et al。 （2025）Prox1は、前立腺がんの系統可塑性の初期のドライバーです。 Journal of Clinical Investigation。 doi.org/10.1172/jci187490。
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#研究者は攻撃的な前立腺がんを駆動する遺伝子を特定します
2025-06-02 17:16:00