研究は、脆弱なX症候群を治療するための新しい分子戦略を示唆しています

20年以上の研究に基づいて、Picower Institute for Learning and MemoryのMIT神経科学者による研究は、最も一般的な遺伝的に起因する自閉症スペクトラム障害である脆弱なX症候群の病理と症状を治療する新しい方法を報告しています。チームは、新規タイプの神経伝達物質シグナル伝達を強化すると、障害のマウスモデルにおける脆弱なXの特徴が減少することを示しました。

で説明されている新しいアプローチ セルレポート 「NMDA」受容体の特定の分子サブユニットを標的とすることにより、発見したことを発見したのは、ニューロンがタンパク質を合成して接続または「シナプス」を脳回路の他のニューロンとの「シナプス」をどのように合成するかに重要な役割を果たします。

科学者は、脆弱なXモデルマウスでは、受容体の活性を増加させると、脳の海馬領域のニューロンが過剰なバルクタンパク質合成を抑制し、他の重要な改善につながる分子シグナル伝達を増加させることを示しました。

テーブルを設定します

「この研究で最も満足していると思うことの1つは、パズルの部分が以前に来たものに非常にうまくフィットすることです」と、MITの脳および認知科学部のピカワー教授であるマーク・ベアの上級著者であるマーク・ベアは述べています。現在グラスゴー大学の講師である元ポスドクのステファニー・バーンズは、研究の主著者です。

ベアのラボは、ニューロンが回路接続を継続的に編集する方法を研究しています。これは、科学者が経験に適応し、記憶を形成し、処理する脳の能力の根底にあると信じている「シナプス可塑性」と呼ばれるプロセスです。

これらの研究は、新たに公開された前進のテーブルを設定する2つの発見につながりました。 2011年、ベアのラボは、脆弱なXと別の自閉症障害を示した、 結節性硬化症 （TSC）は、同じニューロンの一種のタンパク質合成の連続体の2つの端を表しています。脆弱なXには多すぎました。 TSCでは少なすぎました。

ラボのメンバーが脆弱なXマウスとTSCマウスを交差させると、実際には、各障害の変異が本質的に互いにキャンセルされたため、子孫が健康になりました。

最近では、Bear’s Labは異なる二分法を示しました。 1990年代の彼らの独創的な研究から、NMDA受容体を通るカルシウムイオンの流れは、「長期うつ病」（LTD）と呼ばれるシナプス可塑性の形をトリガーできることを長い間理解してきました。

しかし 2020年、彼らは、受容体による別のシグナル伝達モード（イオンの流れを必要としなかったもの）がニューロンの変化したタンパク質合成を引き起こし、樹状突起の「脊椎」構造を収容するシナプスの物理的縮小を引き起こすことを発見しました。

ベアとバーンズにとって、これらの研究は、NMDA受容体がタンパク質合成にどのように影響するかを特定できる場合、脆弱なX（およびおそらく結節性硬化症）病理と症状に対処するために治療的に操作できる新しいメカニズムを特定できる可能性があるという見込みを高めました。

それは補完する重要な進歩です 進行中の仕事 Bear’s Labは、MGLUR5と呼ばれる別の受容体を介して脆弱なXタンパク質合成レベルを修正するために行っています。

受容体解剖

新しい研究では、ベアとバーンズのチームは、脊椎収縮に非イオン効果を使用して、海馬ニューロンのシナプス可塑性のNMDARSシグナルタンパク質合成を分析するために読み出しとして使用することを決定しました。

彼らは、シナプス機能に対するイオン効果の二分法と脊椎構造に対する非イオン性効果は、NMDAR受容体の2つの異なる成分の存在に由来する可能性があると仮定しました。Glun2aとGlun2bと呼ばれる「サブユニット」。

それをテストするために、彼らは遺伝子操作を使用して各サブユニットをノックアウトしました。彼らがそうしたとき、彼らは「2A」または「2B」をノックアウトすることでLTDを排除できるが、2Bの影響を受けた脊椎のサイズだけをノックアウトすることができることを発見しました。さらなる実験により、Ltdには2Aと2Bが必要であることが明らかになりましたが、その脊椎の収縮は2Bサブユニットのみに依存しています。

次のタスクは、2Bサブユニットが脊椎の収縮をどのように信号するかを解決することでした。有望な可能性は、「カルボキシ末端ドメイン」またはCTDと呼ばれるサブユニットの一部でした。したがって、新しい実験では、ベアとバーンズは、エディンバラ大学の研究者によって遺伝子組み換えされていたマウスを利用して、2Aと2BのCTDを互いに交換できるようにしました。

結果は、2Bサブユニットが適切なCTDを欠いていたとき、脊椎構造への影響が消えるということでした。結果は、2BサブユニットがCTDを介して脊椎の収縮を信号することを確認しました。

2BサブユニットのCTDを置き換えた別の結果は、脆弱なXの所見に似たバルクタンパク質合成の増加でした。逆に、TSCを思い出させる2Bサブユニットの抑制されたバルクタンパク質合成を介した非イオン性シグナル伝達を増強しました。

壊れやすいxの治療

ピースをまとめると、調査結果は、2Bサブユニットを介してシグナルを増強することが、TSCを引き起こす突然変異を導入するなど、脆弱なXの救助の側面を導入する可能性があることを示しました。

確かに、科学者が脆弱なXモデルマウスのNMDA受容体の2BサブユニットCTDに交換したとき、彼らは過剰なバルクタンパク質合成だけでなく、変更された補正を発見しました シナプス可塑性、および病気の特徴である電気的興奮性の向上。

NMDA受容体を標的とする治療が脆弱なXで効果的である可能性があるかどうかを確認するために、Glyx-13と呼ばれる実験薬を試しました。この薬物は、シグナル伝達を増強するためにNMDA受容体の2Bサブユニットに結合します。研究者は、この治療法がタンパク質合成を正常化し、脆弱なXマウスの健全な発作を減少させることができることを発見しました。

チームは現在、仮説を立てています 別の以前の研究 ラボでは、2BサブユニットのCTDシグナル伝達の脆弱なXマウスに対する有益な効果は、タンパク質合成のバランスをショートメッセンジャーRNAの非常に効率的な翻訳から遠ざけることです（過度のバルクにつながる タンパク質合成）より長いメッセンジャーRNAのより低い効率翻訳に向けて。

ベアは、臨床薬としてのGlyx-13の見通しが何であるかを知らないと述べたが、NMDA受容体の2Bサブユニットを特異的に標的とする臨床開発にはいくつかの薬物があると指摘した。