呼吸器感染症は、人によっては重症化したり、命に関わることもありますが、そうでない人もいます。セントジュード小児研究病院、ピーター・ドハティ感染免疫研究所、その他の協力者の科学者たちは、致命的な病気の根底にある初期の分子ドライバーを発見することで、なぜそうなるのかについて新たな理解を得ました。オレオイルACP加水分解酵素（OLAH）は、脂肪酸代謝に関与する酵素です。 細胞OLAH が重篤な疾患の結果を引き起こすことを示しています。
免疫応答におけるOLAHの重要な役割は、健康な組織では顕著な発現が見られないことや、免疫応答を反映するデータセットの入手が困難であることなど、いくつかの理由から認識されていませんでした。 やってみよう 感染前と感染後の発現。この研究では、研究者らは複数の疾患にまたがる長年の共同プロジェクトをまとめ、OLAH の仕組みを理解するために必要な包括的なデータセットを作成しました。
OLAH は、世界的に関連しているものの、それぞれ異なる複数のウイルス感染において、病気の重症度に直接影響を及ぼします。私たちは、鳥インフルエンザという非常に特殊な病気の状況から始めましたが、こうした協力関係を築くことで、この生物学的メカニズムの病気の状況を大幅に幅広く調査することができました。」
ジェレミー・チェイス・クロフォード博士、共同筆頭著者および共同責任著者、セントジュード病院宿主微生物相互作用部門
トランスクリプトミクスによりOLAHの重要な役割が明らかに
OLAHが致死的な疾患の原因であることを示唆する最初の手がかりは、鳥インフルエンザA（H7N9）の研究から得られた。トランスクリプトーム解析により、 やってみよう 入院後早期に致命的なA(H7N9)感染症を発症し、 やってみよう 患者の病気が致死的に進行した場合、レベルは高いままであった。感染から回復した患者は やってみよう 入院期間中、患者の表現は変化した。この発見により、研究者らは共同研究を拡大し、 やってみよう 感染症を経験した人々のさまざまなコホートや、疾患のマウスモデルで研究されました。
「私たちは、何年もかけて異なる患者コホートを研究し、いくつかの異なるプロジェクトからトランスクリプトームデータセットを生成していました。 やってみよう「こうして、さまざまな病気の間に驚くべき関連性が見られるようになったのです」と、セントジュード感染症研究センターの創設メンバーでもあるクロフォード氏は説明する。
この研究を通じて、研究者らは、生命を脅かす季節性インフルエンザ、SARS-CoV-2、呼吸器系ウイルス、小児多系統炎症症候群で入院した患者でOLAHの発現が高いことを発見したが、軽症時にはそうではなかった。マウスモデルを用いた追加研究では、発現していないマウスでは やってみよう本来であれば致命的となる感染症が、実際には生存可能なものであった。
さらに、研究者らは、この効果には、脂肪滴の動態の違い、マクロファージにおけるウイルス複製の減少、ウイルス誘発性炎症が伴うことを発見しました。この研究は、OLAH 媒介炎症反応と重篤な疾患の結果は、OLAH によって生成される脂肪酸レベルの上昇に起因する可能性があることを示唆しています。これは、細胞株におけるウイルス感染がオレイン酸またはパルミチン酸の増加によって悪化する可能性があることを示す以前の発見によって裏付けられています。OLAH の主な産物はオレイン酸です。
人間の健康と病気への潜在的な影響
共同責任著者および上級著者キャサリン・ケジエルスカ博士、ヒューマン・ T細胞 ドハティ研究所の研究室は、呼吸器系ウイルスに関する理解を深め、患者の健康に及ぼすその潜在的かつ広範囲な影響について理解を深める上で、この研究が重要であることを強調した。
「私たちは、 やってみよう ケジエルスカ氏は、「この遺伝子は、さまざまな呼吸器感染症の重症度を示す普遍的な指標として役立つ可能性がある」と語った。
「医師が、呼吸器感染症が命に関わるものになるか、あるいは急速に回復するかを予測できたとしたらどうでしょう。私たちの研究結果は、OLAHの発現レベルが患者の予後を評価する最先端のツールとして使用できることを示唆しており、早期リスク評価と個別化された治療戦略のための重要な洞察を臨床医に提供できる可能性がある」と彼女は付け加えた。
重症呼吸器ウイルス性疾患におけるOLAHの役割を定義することに加えて、 やってみよう 重篤な疾患の早期段階で発現が始まるため、 バイオマーカー 患者にもっと強力な初期治療が必要かどうかを判断するためです。また、マウスモデルでは、オレイン酸を補給すると、マクロファージにおけるインフルエンザの複製と炎症の可能性が高まりました。これは、オレイン酸レベルの調節が、病気に対する潜在的な治療アプローチとして研究できる可能性があることを意味している可能性があります。
「OLAH が免疫反応において重要な役割を果たすことが明らかになるまでには、世界中のさまざまな感染症や病気を研究している基礎科学者や臨床医と何年も緊密に協力する必要がありました。これは、OLAH の研究の始まりに過ぎません。感染症やその他の潜在的な応用分野では、まだまだやるべきことが山ほどあります」とクロフォード氏は語った。
著者と資金提供
この研究のもう一人の共同筆頭著者は、ドハティ研究所の Xiaoxiao Jia 氏です。この研究のもう一人の共同責任著者は、メルボルン大学、広州呼吸衛生研究所、広州医学大学第一付属病院の Zhongfang Wang 氏、およびドハティ研究所の Brendon Chua 氏です。
この研究の他の著者には、Deborah Gebregzabher、Hayley McQuilten、Michele Clarke、Annabell Bachem、Isabelle Foo、Svenja Fritzlar、Julio Carrera Montoya、Alice Trenerry、Shuai Nie、Michael Leeming、Thi HO Nguyen、Lukasz Kedzierski、Andrew Kueh、Tina Cardamone、Chinn Yi Wong、Luca Hensen、Aira Cabug、Jennifer Habel、Liyen Loh、Hui-Fern Koay、Carolien E van de Sandt、Linda Wakim、Marco Herold、Igor Konstantinov、Nichollas Scott、Jason Mackenzie、Sammy Bedoui、Patrick Reading、Sarah Londrigan（メルボルン大学）、Ebony Monson（ラ・トローブ大学）、Yanmin Wan（上海医学大学）、Yanqin Ren（復旦大学）が含まれる。 Janet Chou および Tanya Novak (ボストン小児病院)、Dene Littler (モナシュ大学)、Jamie Gomez Laguna (コルドバ大学)、Heather Smallwood および Mona Agrawal (テネシー大学健康科学センター)、David Boyd (カリフォルニア大学サンタクルーズ校)、Stuart Berzins (メルボルン大学およびオーストラリア連邦大学)、Katie Flanagan (タスマニア大学)、Jamie Rossjohn (モナシュ大学およびカーディフ大学医学部)、Ryan Thwaites および Christopher Chiu (インペリアル・カレッジ・ロンドン)、Adrienne Randolph (ボストン小児病院およびインフルエンザ疾患・緊急対応センター)、Robert Mettelman、Tim Flerlage、Lee-Ann Van de Velde、Amanda Green、および Karla Helbig (セントジュード病院)。
この研究は、オーストラリア国立保健医療研究評議会（#1173871、#1194036、#2001346）、中国奨学金評議会-UoM共同奨学金、国立衛生研究所（R01AI136514、U01AI150747）、およびセントジュードの資金調達および啓発組織であるALSACの支援を受けて行われました。
ソース：
ジャーナル参照:
ジア、X.、 等 （2024）オレオイルACP加水分解酵素の抑制は、生命を脅かす呼吸器ウイルス性疾患の原因となる。 細胞。 doi.org/10.1016/j.cell.2024.07.026。
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#研究によりOLAHが致命的な呼吸器疾患の主な原因であることが判明
2024-08-13 02:03:00