研究により遺伝的原因が解明されつつある

について 世界中で5,500万人 アルツハイマー病などの認知症を患っている。 2024年2月22日、元トークショー司会者が明らかになった。 ウェンディ・ウィリアムズ と診断されていた 前頭側頭型認知症、または FTD、通常人々が罹患するまれなタイプの認知症 45歳から64歳まで。 ブルース・ウィリス 家族によると、彼もこの症候群と診断された有名人だという。 主な初期症状が記憶喪失であるアルツハイマー病とは対照的に、FTD では通常、行動の変化が伴います。

の FTDの初期症状 性格、行動、言語生成の変化が含まれる場合があります。 たとえば、一部の FTD 患者は、不適切な社会的行動、衝動性、共感の喪失を示します。 言葉を見つけて自分を表現するのに苦労している人もいます。 この潜行性の病気は、家族や愛する人にとって特に対処が難しい場合があります。 FTD には治療法がなく、効果的な治療法もありません。

FTD ケースの最大 40% 何らかの家族歴がある、つまり 遺伝的原因 家族内で実行される可能性があります。 1998 年に研究者らが FTD を引き起こす最初の遺伝子変異を特定して以来、 十数個の遺伝子 病気との関連性が指摘されています。 これらの発見は、脳内のニューロンおよび神経回路の機能不全の根底にあるメカニズムを特定し、その知識を使用して治療への潜在的なアプローチを探索するための入り口を提供します。

私は研究者です FTD および運動ニューロン疾患を含む関連疾患の発症を研究している人 筋萎縮性側索硬化症、または ALS。 ルー・ゲーリッグ病としても知られる ALS は、進行性の筋力低下と死につながります。 FTDとALSの病理と遺伝学の類似点が明らかになれば、両方の疾患を治療する新しい方法につながる可能性がある。

FTDの遺伝的原因

遺伝子には、生命に不可欠な機能を実行するタンパク質を作るために細胞が使用する指示が含まれています。 遺伝子が変異すると、タンパク質が変異して、通常の機能が失われたり、毒性が生じたりすることがあります。

変異タンパク質がどのように FTD に寄与するかについては、数十年にわたって熱心に研究されてきました。 たとえば、FTD の重要なタンパク質の 1 つである、 はい、ニューロンの特定の構造を安定させるのに役立ち、病気の脳に塊を形成する可能性があります。 もう一つの重要なタンパク質は、 プログラヌリン、規制する 細胞の成長 そして細胞の老廃物を分解するリソソームと呼ばれる細胞の一部です。

注目すべきことに、FTD で最も一般的な遺伝子変異は、C9orf72 と呼ばれる遺伝子にあります。ALSの原因にもなる。 実際、タウとプログラニュリンをコードする遺伝子の変異は別として、FTD を引き起こすほとんどの遺伝子変異は、 ALSの原因にもなる。 もう一つのタンパク質は、 TDP-43、ALS症例の95％以上、FTD症例のほぼ半数の脳内に塊を形成します。 したがって、これらの疾患は遺伝学と病理学において密接な関係を共有しています。

修飾遺伝子

同じ遺伝子変異が、ある患者に FTD を引き起こし、別の患者に ALS を引き起こしたり、FTD と ALS の両方の症状を同時に引き起こしたりする可能性があります。 驚くべきことに、これらの遺伝子変異を持っている人の中には、何十年も明らかな症状がない人もいます。

同じ変異が FTD と ALS の両方を引き起こす理由の 1 つは、ライフスタイルや環境要因に加えて、他の遺伝子も変異遺伝子が病気を引き起こすかどうかに影響を与える可能性があることです。 これらを特定する 修飾遺伝子 FTD、ALS、その他の神経変性疾患では、疾患を防御するものの活性を高めたり、疾患を促進するものの活性を抑制したりすることで、新たな治療アプローチにつながる可能性がある。

修飾遺伝子は長い間研究の焦点となってきました。 私の研究室 マサチューセッツ大学チャン医科大学院にて。 私の研究室がまだサンフランシスコにあった頃、私たちは神経科医と共同研究しました。 ブルース・ミラー そして、突然変異を持つFTD患者から最初の幹細胞株を生成した。 プログラヌリン そして C9orf72。 これら 幹細胞 研究者がペトリ皿で研究できるようにニューロンに変えることができます。 私のチームも使っています ショウジョウバエ 修飾因子遺伝子を特定し、それがFTDまたはALS患者のニューロンの疾患にどのような影響を与えるかをテストします。

たとえば、細胞生物学者との緊密な連携により、 J・ポール・テイラー、私の研究室は、小さなものを最初に発見したうちの1つでした。 修飾遺伝子のサブセット 分子をニューロンの核に出入りするのに役立ちます。 私達も 発見した 修飾遺伝子 損傷した DNA の修復を助けるいくつかのタンパク質をコードします。 これらの修飾遺伝子を標的とする 遺伝子サイレンシング技術 ノーベル賞受賞者が開発した クレイグ・メロ チャン大学の他の研究者らは潜在的な治療法を提供できるかもしれない。

FTD における行動変化の治療

脳は非常に複雑な器官であるため、FTD 患者の性格や行動の変化の原因を理解するのは非常に困難です。

長年にわたり、私のチームはマウスを使ってこれらの変化の原因を研究してきました。 たとえば、FTDになるように操作されたマウスで観察された社会的相互作用の減少は、次のようなものと関連していることがわかりました。 二つの異なる 病気のタンパク質 この症状は、同じ神経回路の欠陥によって引き起こされる可能性があることを示唆しています。 これらの欠損は、と呼ばれる分子を注入することで逆転できる可能性があります。 マイクロRNA-124 社会的行動を制御する脳の部分である前頭前皮質に侵入します。

さらに、私の長年の共同研究者である神経科学者と ヤオ・ウェイドン私たちの研究室では、FTD を患っているマウスが以下の症状を持っていることを発見しました。 の欠陥 シナプス 脳のこの部分にあります。 シナプスはニューロンが互いに接触する領域であり、神経系での情報の伝達において重要な役割を果たします。 最近、彼は次のことに気づきました。 共感の欠如 別のマウスモデルのFTDでは、前頭前皮質の活動を増加させることによってFTDを逆転させることができた。

FTDの背後にある分子機構と脳回路を理解するためのさらなる研究により、行動や性格の変化を含むその壊滅的な症状が将来的に治療可能になるという希望がもたらされる。

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