セントルイスのワシントン大学の研究者らは、遺伝的影響が若者の行動にどのように影響するかを理解しようとする際、「大規模なトロール」アプローチを採用し、網を広く張って、私たちを構成するすべての測定された特性、行動、環境を取り込みました。そして精神的健康問題のリスクを構成する遺伝的構成要素との関連を調査します。
「私たちはここですべての小魚を捕まえています」とWashU Medicineの精神医学助教授であるNicole Karcher氏は、彼らの遺伝子スクリーニングツールを海をトロールすることに例えて語った。
「しかし今では、私たちは捕まえた魚をかき分けて歩くことができるようになりました。今後のステップには、精神的健康上の懸念のリスクを軽減する能力の観点から、これらの魚がどの程度意味があるかを理解することが含まれます。」
危険因子を「キャッチ」するための革新的なアプローチ
ゲノムと行動の間の関連性について私たちが知っていることの多くは、ゲノム全体にわたる特定の遺伝的変異と、表現型としても知られる関心のある特徴との間の関連性を特定するゲノムワイド関連研究 (GWAS) から得られます。表現型は、身体的特徴から精神障害（例、うつ病、不安）まで多岐にわたります。
1 つの行動変数が遺伝的リスクとの唯一の関連性を示すわけではないことはわかっているので、大規模なデータセットで入手可能な豊富な情報に対して、より不可知論的でデータ主導型のアプローチを採用することに興味がありました。」
ニコール・カーチャー氏、WashU Medicine 精神医学助教授
そうすることで、遺伝的リスクと精神症状との間の予想される関連性だけでなく、精神疾患のリスクがどのように展開するかについての洞察を向上させる可能性のある新たな関連性も特定できることが期待されます。
そこで、上級著者のケルヒャー氏と、アート＆サイエンスのライアン・ボグダン氏の行動研究・イメージング神経遺伝学研究所の大学院生で筆頭著者のサラ・ポール氏は、GWASを逆転させるフェノムワイド関連研究（PheWAS）と呼ばれるものを実施した。
彼らの PheWAS は、精神状態から始めて関連する遺伝的変異を探すのではなく、精神的健康障害と関連することが知られている遺伝的変異から始めて、行動、症状、環境、健康問題、その他の表現型を反映する数百の測定変数との関係を調べました。これらには、思春期脳認知発達 (ABCD) 研究からの合計約 1,300 ～ 1,700 の表現型が含まれていました。
「私たちはかなり広範なアプローチをとった」とポール氏は述べ、さまざまな表現型を「衝動制御の問題や問題行動、精神異常者に似た経験から、スクリーンタイム、カフェインの摂取量に至るまで、あらゆるものに及ぶ」と説明した。
大きな網で漁をするようなものだと考えてください。
つまり、遺伝的素因と、潜在的に対処できる修正可能な危険因子との関連性を特定したいと考えているということです。 前に 精神病理学の始まりであると、芸術科学部門の心理学および脳科学の学部長特別教授であるボグダン氏は述べた。
彼らが捕まえたもの
PheWAS の結果はいくつかの驚きを示し、青少年の精神的健康障害に関連する遺伝的リスクと行動についてすでにわかっていることの一部を裏付けています。
WashUの研究者らは11のGWASを採取し、神経発達、内在化（うつ病、不安など）、強迫性、精神病性という4つの広範な遺伝的危険因子、つまり多遺伝子性スコアを作成した。以下は、これらのカテゴリで見つかった関連性の一部です。
*神経発達性精神病理（主にADHDと自閉症スペクトラム障害、大うつ病性障害と問題のあるアルコール使用）の遺伝的リスクは、不注意と衝動性の問題、総スクリーン時間、睡眠障害、精神病様症状を含む約190の表現型と関連していた経験。近所の犯罪率や親の監視の低下などの環境条件さえも、神経発達の遺伝的リスクと関連しています。
*内在化行動（大うつ病性障害、全般性不安障害、PTSD、および問題のあるアルコール使用）の遺伝的リスクは、うつ病、ストレスの多いライフイベント、精神病のような経験、スクリーンタイムなどの約120の表現型と広く関連していた。
*精神病リスク（主に統合失調症と双極性障害）には、低学年の学校への関与とエネルギードリンクの摂取量の増加を除けば、表現型との関連性はほとんどありませんでした。
ケルヒャー氏は、精神的健康上の懸念に対する「遺伝的責任」が、小児期および青年期初期の潜在的に修正可能な行動を通じて現れる可能性があることはいくぶん驚くべきことであると述べた。
この研究では、遺伝的リスクに関連する可能性のある何百もの変数が分類され、その結果、神経発達の遺伝的リスクとスクリーンタイムとの関連など、いくつかの関連性が浮き彫りになった、と彼女は付け加えた。
「PheWASは、他の方法では発見できなかった可能性のある関連性のポケットを指摘することができました」と彼女は述べた。
そのようなポケットの 1 つは、精神病性障害の遺伝リスクとエナジードリンク摂取との関連性でした。これらの研究は因果関係ではなく相関関係を調べているため、エナジードリンクの摂取が精神障害を引き起こすと結論付けることはできません。これらの人々を精神病性障害のリスクを高める遺伝的要素があり、それらの同じ要素がこれらの人々をカフェイン入り飲料を摂取する可能性を高めている可能性があります。
同様の現象は、スクリーン時間と神経発達リスクとの間に強い関連がある遊びである可能性があります。
PheWASの目的は、因果関係の詳細を分類することではなく、「関連性を2万フィートの視点から」正しい方向に導くことだとケルヒャー氏は語った。
ABCD の子供たちが成長し、ゲノム データベースがより多様になるにつれて、時間が経てばわかります。
「これらの若者を成人初期まで追跡することは、思春期から成人初期までの過程で、遺伝的リスクがスクリーンタイム、精神病理、症状、睡眠などとどのように関連しているかをより良く知るのに役立つだろう」とポール氏は述べた。 「それは、全体的な遺伝的リスクと行動や特性の間の関連性が時間の経過とともにどのように変化するか、または変化しないかをより明確に描くのに役立ちます。」
全体として、今回の研究は、将来の予防および早期介入戦略の潜在的なターゲットを特定するために PheWAS 技術をどのように使用できるかを示しており、この研究では、初期の「キャッチ」に相当する可能性のある、スクリーンタイムやカフェイン入り飲料の消費など、いくつかの修正可能なターゲットを特定しています。精神的健康上の懸念を発症するリスクを軽減します。
精神医学の診断/表現型に関するこれまでのゲノムワイドな研究では、ヨーロッパの参照集団に遺伝的に最も類似した個人からのデータが利用されており、世界の他の集団で利用できる強力なGWASは限られていました。したがって、この研究の大きな制限の 1 つは、GWAS では主にヨーロッパの参照集団からのデータが使用されていたため、ヨーロッパの祖先を持つ個人からの ABCD データのみが PheWAS で使用できるということでした。
「これは、これらの発見の一般化可能性を実際に制限します」とポールは言った、「しかし、他の参照集団と遺伝的に類似した個人でより多くのGWASが利用できるようになり、より洗練された多遺伝子スコアアプローチが開発されるにつれて、研究対象集団を拡大できるはずですもっと包括的になってください。」
ソース：
参考雑誌:
ポール、SE、 ら。 （2024年）。ヨーロッパの参照集団の個人と遺伝的に類似した若者における障害を越えた遺伝的責任に関するフェノムワイド関連研究。 自然のメンタルヘルス。 doi.org/10.1038/s44220-024-00313-2。
#研究により青少年の精神病理との遺伝的関連が特定された