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2024-08-24 06:09:23
クレジット: Unsplash/CC0 パブリックドメイン
ルートヴィヒがん研究所の研究では、免疫システムのT細胞における代謝スイッチが特定されました。このスイッチは、以前に遭遇した病原体に対する永続的な免疫を与えるメモリーT細胞の生成に不可欠であり、また、腫瘍に見られ、免疫療法中に抗腫瘍反応を促進するT細胞サブタイプでもあります。
ルートヴィヒ・ローザンヌのピン・チー・ホーとアレッシオ・ベヴィラクアが率いる 出版された 最新号の Science Immunology に掲載されたこの研究では、遺伝子発現のマスター制御因子である PPARβ/δ が重要な分子スイッチであると特定されています。Ho、Bevilacqua および同僚らはまた、このスイッチの機能不全により、以前に遭遇したウイルスの T 細胞の「記憶」が損なわれることや、マウスにおける抗がん免疫反応の誘導が損なわれることも示しています。
「私たちの研究結果は、このスイッチを薬理学的に作動させて癌免疫療法の有効性を改善できる可能性があることを示唆している」とホー氏は述べた。
キラーT細胞（CD8+T細胞）が病人や 癌細胞標的抗原によって活性化されると、スイッチが入る。 代謝経路 他のほとんどの 健康な細胞 酸素が不足しているときだけ使われる。このタイプの代謝は好気性解糖と呼ばれる代謝プロセスを含み、キラーT細胞の増殖と破壊に不可欠な複数のプロセスをサポートする。 標的細胞。
ほとんどのキラーT細胞は感染を治した後死滅する。しかし、少数はセントラルメモリーCD8+ T細胞（Tcms）に変化し、循環血中に留まって免疫を確立する。免疫とは、同じ病原体に再び遭遇した場合に、迅速かつ致死的な反応を起こす能力である。この変化を達成するために、T細胞はスイッチをオフにする。 好気性解糖 あるいは、代謝を適応させて組織内や循環内に長期間存在できるようにする。これがどのように正確に行われるかはこれまで不明であった。
PPARβ/δが中薬に特徴的な代謝過程の多くを活性化することを認識したホー、ベヴィラクアらは、中薬の形成に重要な役割を果たす可能性があると仮説を立てた。彼らは、 黄熱病 ワクチン接種を受けた患者はワクチン接種後かなり経ってからTcmsを観察し、予想通りPPARβ/δがTcmsで豊富に産生されていることを確認した。
マウスでの研究では、PPARβ/δはウイルス感染に対する免疫反応のピーク時ではなく、その反応が弱まるときにT細胞で活性化されることが明らかになった。さらに、CD8+ T細胞は 代謝スイッチ PPARβ/δを発現できない場合、循環Tcmになるために必要なTcmはPPARβ/δである。その発現を阻害すると、感染後の腸管におけるそのようなTcmと常在記憶T細胞の生存が損なわれる。
研究者らは、T 細胞が TCM 形成に重要な免疫因子であるインターロイキン 15 にさらされ、TCF1 というタンパク質を発現すると、PPARβ/δ 経路が活性化されることを明らかにしました。TCF1 は、TCM が標的病原体に遭遇したときに TCM が急速に増殖するのに不可欠であることがすでに知られています。研究者らは、この研究で、TCF1 が TCM の維持にも重要であることを示しています。
偶然にも、TCF1 の発現は、腫瘍に見られる CD8+ T 細胞のサブセット (前駆細胞が枯渇した T 細胞) の特徴です。これらの前駆細胞が枯渇した T 細胞は、2 つの経路のいずれかをたどります。つまり、完全に無気力な「末期的に枯渇した」T 細胞になるか、適切な刺激が与えられると増殖して、がん細胞を殺す「エフェクター」CD8+ T 細胞を生成します。抗 PD-1 抗体などのチェックポイント阻害免疫療法は、このような刺激を与えることができます。
TCF1 が T 細胞内の PPARβ/δ 経路を調節するという観察から、前駆細胞枯渇 T 細胞の形成と維持にも TCF1 が不可欠である可能性が浮上しました。研究者らは、これが事実であることを示しました。T 細胞から PPARβ/δ 遺伝子を削除すると、マウスの黒色腫モデルで前駆細胞枯渇 T 細胞が消失しました。研究者らはまた、PPARβ/δ 経路が前駆細胞枯渇 T 細胞が末期枯渇に向かう傾向を抑制することも示しました。
ホー、ベヴィラクア、および同僚らは、研究結果の治療可能性を評価するために、T 細胞を PPARβ/δ の活性を刺激する分子にさらし、処理した細胞をマウスの黒色腫モデルに対して使用した。これらの細胞は、未処理の細胞よりも効率的にマウスの黒色腫腫瘍の成長を遅らせ、がんを殺す子孫を生み出す準備が整った、前駆細胞が枯渇した T 細胞の生化学的特徴を備えていた。
「これらの研究結果に基づき、PPARβ/δシグナル伝達を標的とすることが、T細胞を介した抗腫瘍免疫を向上させる有望なアプローチとなる可能性があると示唆しています」とベヴィラクア氏は述べた。
これを人間で正確にどのように実現できるかは、ホー研究室が間違いなく追求するさらなる研究のテーマです。
詳細情報:
Alessio Bevilacqua 他「PPARβ/δ による代謝リプログラミングはメモリー CD8 + T 細胞の形成と維持をサポートする」、Science Immunology (2024)。 DOI: 10.1126/scimmunol.adn2717
提供元
ルートヴィヒがん研究所
引用: 研究により、記憶T細胞の生成と抗腫瘍免疫に不可欠な代謝スイッチが特定される (2024年8月24日) 2024年8月24日に https://medicalxpress.com/news/2024-08-metabolic-essential-generation-memory-cells.html から取得
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