UNC 医学部の研究者サラ・コーエン博士と、コーエン研究室の元博士課程学生イアン・ウィンダムは、遅発性アルツハイマー病の最大の遺伝的危険因子であるアポリポタンパク質 E (APOE) について新たな発見をしました。
APOE4と呼ばれる遺伝的変異を両親から受け継いだ高齢者は、遅発性神経変性疾患を発症するリスクが2～3倍高くなります。 研究者がAPOE4が脳細胞にどのような影響を与えているかをより深く理解できれば、効果的な治療法を設計し、病気のリスクを高めるメカニズムを標的にするのに役立つ可能性があります。
コーエンとウィンダムは、APOE4、アルツハイマー病、脳内の脂質と呼ばれる脂肪分子の関係をよりよく理解し、視覚化するために、5 年に及ぶ非常に徹底的な研究を実施しました。
「アストロサイトとして知られる脳細胞は、脂質貯蔵センターをAPOE4が取り囲むと損傷を受けやすく、機能不全に陥る可能性さえあることを発見した」と、細胞生物学および生理学助教授であり、2006年に発表された論文の主任著者であるコーエン氏は述べた。 細胞生物学ジャーナル。 「このメカニズムは、なぜAPOE4が細胞レベルでアルツハイマー病のリスクを高めるのかを説明できる可能性があります。」
脳における脂質の役割
脳の乾燥質量の 60% は脂質で構成されており、脂質は細胞エネルギーの貯蔵や、ニューロンを取り囲んで絶縁する物質であるミエリンの形成など、脳内で重要な役割を果たします。 脂質は、星状細胞内の脂肪滴として知られる特殊な脂肪貯蔵区画で見つけることができます。
脂質は役に立つかもしれませんが、条件が適切であれば有毒になる可能性もあります。 興奮またはストレスがかかると、ニューロンは有毒な脂質を環境に放出します。 星状細胞は、浮遊する有毒な脂質を一掃し、脳内に蓄積するのを防ぐという役割を担っています。
星状膠細胞が何らかの形で損傷したり、機能不全に陥ったりすると、掃除の役割を果たすことができなくなります。 その結果、ミクログリアと呼ばれる他の脳細胞も脳内のアミロイドベータ斑を除去できなくなり、これがアルツハイマー病のもう一つの推進要因となっています。
APOEをリアルタイムで見る
APOEはアストロサイトによって産生されます。 タクシーやウーバーと同じように、このタンパク質は脳内の細胞タイプ間での脂質の放出と輸送を監督します。 ウィンダムとコーエンは、アストロサイトの脂質に正確に何が起こっているのかを知りたいと考えました。 ウィンダム氏は、星状膠細胞の内部の動作を顕微鏡で観察できるようにするための標識およびタグ付けシステムを開発し、責任を負いました。
APOEを緑色蛍光タンパク質でタグ付けすることで、生きた細胞内でAPOEが行くさまざまな場所を観察できるようになりました。」
イアン・インダム、現在ロックフェラー大学博士研究員、論文の筆頭著者
研究チームはまず、体内で自然に生成されるオメガ9脂肪酸であるオレイン酸をアストロサイトに与えた。 研究チームは顕微鏡を使用して、通常の脂肪滴の形成を観察した。 驚くべきことに、APOE4 は磁石のように脂肪滴に接近し、液滴の形状とサイズを変化させました。
APOE4が分泌を逃れてアストロサイト内に閉じ込められ、アストロサイト内の脂肪滴に移動できることが研究者らに十分に明らかになった。 Windham と Cohen は、脂肪滴の組成の変化が星状膠細胞の機能不全を引き起こし、ミクログリアのアミロイド ベータを除去する能力に影響を与えている可能性があると仮説を立てています。
脂質: 次のフロンティア
ただし、詳細を知るにはさらに研究を行う必要があります。 コーエン氏は、彼らの発見によって、アルツハイマー病やその他の神経変性疾患における脂肪滴の役割がさらに強調されることを期待している。
「アロイス・アルツハイマー病の最初の論文で、彼は神経変性疾患の3つの特徴、すなわちアミロイドβ斑、タウもつれ、脂質の蓄積について説明した」とコーエン氏は述べた。 「最初の 2 つは多くの注目を集めています。次のフロンティアは脂質です。APOE が最大の遺伝的危険因子であるため、脂質がこの物語にどのように適合するかについての手がかりがここにあると考えています。」
ソース：
参考雑誌:
アイオワ州ウィンダム, 他。 (2024) APOE は星状細胞の脂質液滴に輸送され、トリグリセリドの飽和度と液滴サイズを調節します。 細胞生物学ジャーナル。 doi.org/10.1083/jcb.202305003。
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#研究により脂質に対するAPOE4の有害な影響が特定される
2024-02-10 04:32:00