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マウントサイナイ・アイカーン医科大学の研究者らは、脳の発達と疾患の根底にある重要なメカニズムであるRNA編集の微妙な機能と複雑な制御方法について貴重な知見をもたらした。
6月26日に発表された研究では、 ネイチャーコミュニケーションズ研究チームは、脳内で最も多く見られるRNA修飾の1つであるアデノシンからイノシン（AからI）への編集に関連して、死後と生きた前頭前野の脳組織の間に大きな違いがあることを発見したと報告した。
この発見は、診断と治療法の開発に大きな役割を果たすだろう。 脳疾患。
DNA は人間の遺伝設計図を保持していますが、RNA は実際にその指示を実行して、中枢神経系の複雑な機能を含む身体の機能に重要な役割を果たす機能タンパク質を作成します。RNA の機能と安定性は、それぞれ特定の目的を持つ多くの変更によって制御されます。
RNA編集として知られるこれらの変更は、ADARと呼ばれる酵素によって促進され、私たちのすべての細胞と組織で継続的に起こるプロセスです。このプロセスは、 個々の細胞 細胞が含まれた組織の所有者の死後も、しばらくの間は存続します。
アデノシンヌクレオシドからイノシンへの変換 (A から I) は、一般的でよく研究されている RNA 修飾であり、主に ADAR1 と ADAR2 などの ADAR ファミリーのタンパク質によって調整されます。
哺乳類の脳では、解剖学的領域や細胞の種類を問わず、何千もの高度に制御されたAからIへの編集部位が発見されており、その一部はマウントサイナイの研究者によって発見された。これらの部位は神経細胞の成熟や 脳の発達A から I への編集の異常な調節は神経疾患と関連付けられています。
「これまで、A-to-I編集と哺乳類の脳におけるその生物学的意義の調査は、死後組織の分析に限られていました。生きた個体からの新鮮なサンプルを使用することで、死後サンプルのみに頼っていたこれまでの研究では見落とされていた可能性のあるRNA編集活動の重要な違いを発見することができました」と、この研究の共同主任著者であり、アイカーン・マウント・サイナイの精神医学、遺伝学、ゲノム科学の助教授であるマイケル・ブリーン博士は述べています。
「死後の脳組織では生きた組織に比べてRNA編集レベルが著しく高かったことに特に驚きました。これはおそらく、生きた脳では起こらない炎症や低酸素症などの死後の変化によるものと思われます。」
「さらに、生体組織におけるRNA編集は、進化的に保存され、機能的に重要な部位に関与する傾向があり、人間の疾患でも調節不全になっていることを発見しました。これは、脳生物学の包括的な理解のために、生体サンプルと死後サンプルの両方を研究する必要があることを強調しています。」
死後、酸素不足により脳細胞は急速に損傷を受け、ADAR 発現と A から I への編集を変化させる可能性のある不可逆的な連鎖損傷を引き起こします。
「死後に誘発される低酸素状態と免疫反応に対する分子反応が、A-to-I編集の状況を大きく変える可能性があると私たちは仮説を立てました。死後の組織だけを研究すると、脳内のRNA編集について誤解を招く可能性があります」と、この研究の共同筆頭著者であり、マウントサイナイ精神科の博士研究員であるミゲル・ロドリゲス・デ・ロス・サントス博士は述べています。
「生きた脳組織を研究することで、人間の脳におけるRNA編集生物学のより明確な理解が得られます。」
調査のため、研究チームは研究の焦点を リビングブレインプロジェクト生きた人間の背外側前頭前皮質（DLPFC）組織を脳神経外科手術中に採取する。 深部脳刺激神経疾患に対する選択的治療法。
比較のため、3 つの脳バンクにわたる死後 DLPFC 組織のコホートが、主要な人口統計学的および臨床的変数について生きているコホートと一致するようにまとめられました。チームは、バルク組織 RNA サンプリング、単一核 RNA シーケンシング、全ゲノム シーケンシングなど、Living Brain Project からの複数のゲノム データ タイプを調査しました。このデータの生成については、今後発表される複数の Living Brain Project の原稿で説明されています。
研究者らは、死後の DLPFC 脳組織では、生きた DLPFC 脳組織よりも A-to-I 編集がより頻繁に、または異なって発生する場所を 72,000 箇所以上特定しました。死後の脳組織では、編集パターンの増加の原因となる酵素 ADAR と ADARB1 のレベルが高いことがわかりました。興味深いことに、生きた脳組織では、A-to-I 編集のレベルが高い場所が何百箇所も見つかりました。
これらの部位は主にニューロン間の接続部（シナプスと呼ばれる）に見られ、通常は進化を通じて保存されており、脳の活動において重要な役割を果たしていることを示唆しています。
よく知られている A-to-I 編集部位のいくつかは、生体脳で高度に編集されており、学習と記憶に不可欠なシナプス可塑性などの重要な神経プロセスに関与している可能性があることを示唆しています。しかし、生体脳組織で見つかった他の多くの A-to-I 編集部位の機能は不明であり、脳の健康への影響を理解するにはさらなる研究が必要です。
「生きた人間のドナーから採取した新鮮な脳組織を利用することで、死後の組織分析につきものの混乱なしに脳を調査する機会が得られました」と、この研究の共同主任著者であり、アイカーン・マウント・サイナイの精神医学、遺伝学およびゲノム科学、神経科学、および脳神経外科の准教授で、リビング・ブレイン・プロジェクトの共同リーダーでもあるアレクサンダー・W・チャーニー医学博士は述べています。
「そうすることで、私たちは人間の脳におけるA-to-I編集の普及と役割についてより正確な洞察を明らかにしました。私たちの研究結果は、A-to-I調節の研究において死後の脳組織を使用する上で欠けていた背景を否定するものではなく、むしろ提供していることに留意することが重要です。」
「これらの違いを理解することで、RNA編集の修正という観点から脳の機能と疾患に関する知識が向上し、より優れた診断および治療アプローチにつながる可能性があります。」
研究チームは、RNA編集データをさらに分析して、その意味をより深く理解し、パーキンソン病の潜在的な治療ターゲットを特定する予定です。また、遺伝子発現、プロテオミクス、生体脳のマルチオミクスに焦点を当てたこのコホートからの新たな研究も含め、研究を拡大しています。
「リビング・ブレイン・プロジェクトのユニークで学際的な性質を利用することで、深部脳刺激法のような最先端の臨床治療様式を、人間の脳生物学に対する前例のない洞察のプラットフォームに変えることができ、新たな治療機会を生み出すことができます」と、この研究の共同筆頭著者であり、マウントサイナイの神経調節センター所長でリビング・ブレイン・プロジェクトの共同リーダーでもあるブライアン・コペル医学博士は述べています。
詳しくは：
ミゲル・ロドリゲス・デ・ロス・サントス他、「死後および生きたヒトの脳における A から I への編集の異なる景観」、Nature Communications (2024)。 DOI: 10.1038/s41467-024-49268-z
によって提供された
マウントサイナイ病院
引用: 研究により、死後と生きた人間の脳のRNA編集に大きな違いがあることが明らかに (2024年6月28日) 2024年6月28日に https://medicalxpress.com/news/2024-06-reveals-significant-differences-rna-postmortem.html から取得
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#研究により死後と生きた人間の脳におけるRNA編集の大きな違いが明らかになった
2024-06-28 11:31:56