2025 年 12 月 26 日
今日発表された新しい研究 科学トランスレーショナル医療 テキサス大学MDアンダーソンがんセンターの研究者らによる研究では、悪性度の高いトリプルネガティブ乳がんのサブタイプを持つ患者の治療上の脆弱性について詳しく説明している。
実験放射線腫瘍学教授のカンダン・ケヨマルシ博士が主導したこの研究は、ATRとPKMYT1の同時阻害がRb1欠損乳がんモデルにおいて一種の細胞死を引き起こすことを示している。
研究者らは、ゲノムプロファイリング、プロテオミクス、患者由来の異種移植片を用いて、正常な細胞分裂に重要な遺伝子であるRb1の喪失によりDNA修復プロセスが混乱し、腫瘍細胞が生存のためにATRおよびPKMYT1依存経路に依存することになり、選択的に標的にできる脆弱性が生じることを発見した。
「これは画期的な発見です」とケヨマルシ氏は語った。 「Rb1欠損腫瘍は、細胞分裂の制御をRb1に依存しているため、CDK4/6阻害剤に反応しません。しかし、同じ欠損により、ATRおよびPKMYT1阻害に対して脆弱になります。現在、まったく異なる治療戦略から恩恵を受ける可能性のある患者を特定することができます。」
ATR と PKMYT1 の共阻害に関するこの研究の主な発見は何ですか?
この研究は、細胞分裂中のゲノム安定性の維持に必要な2つのタンパク質であるATRとPKMYT1を同時に阻害すると、Rb1欠損乳がんの細胞死を誘導することを実証した。この治療法は両方の修復経路をブロックすることにより、がん細胞の DNA エラーを修正する能力を圧倒し、壊滅的な DNA 損傷、アポトーシス、腫瘍縮小をもたらし、前臨床モデルでの生存率を向上させます。
Rb1欠乏症が耐性を示している場合、Rb1欠乏症はどのようにして脆弱性を生み出すのでしょうか?
Rb1 は通常、制御されない細胞分裂を防ぎ、ゲノムの完全性を維持するのに役立ちます。 Rb1 が失われると、細胞は DNA エラーをより急速に蓄積し、悪性形質転換を起こしやすくなります。これらの腫瘍は、細胞周期を停止させる無傷の Rb1 経路に依存するため、CDK4/6 阻害剤にも耐性があります。
突然変異をより容易に発生させる同じメカニズムが脆弱性も生み出します。 DNA の突然変異はがんの発生につながる可能性がありますが、がん細胞は複製する必要もあり、複製中に突然変異が多すぎると、がん細胞は機能できなくなります。阻害剤を使用してこれを意図的に引き起こすことは、合成致死として知られています。
この戦略は、DNA の突然変異の修復にも重要な 2 つのタンパク質である ATR と PKMYT1 を阻害することにより、突然変異を引き起こし、過剰負荷を引き起こし、細胞死につながり、最終的には腫瘍の縮小につながります。この研究では、これらの経路を標的とすることで、前臨床モデルで腫瘍が縮小し、全生存期間が延長されました。
この発見を臨床にもたらすための次のステップは何でしょうか?
この研究の最も注目すべき側面の 1 つは、短期的な臨床的関連性です。いくつかの ATR 阻害剤と PKMYT1 阻害剤はすでに臨床試験中であり、FDA からファストトラックの指定を受けています。
同じくMDアンダーソンの研究者が主導する第I相MYTHIC試験は、固形腫瘍における特定の変異の組み合わせをすでに試験している試験の一例である。今回の発見は、ATR/PKMYT1 二重阻害の恩恵を受ける可能性が最も高い患者を特定するための Rb1 ベースのバイオマーカー戦略の開発に直接情報を提供する可能性があります。
「この併用戦略を超えて、私たちの研究は、Rb1欠損が化学療法や放射線などの他のDNA損傷療法に対する感受性を予測することも示しています」とケヨマルシ氏は述べた。 「Rb1の状態を臨床上の意思決定に組み込むことは、これらの患者にとってより効果的で個別化された治療計画を立てるのに役立つ可能性がある。」
ソース：
テキサス大学 MD アンダーソンがんセンター
参考雑誌:
土井： 10.1126/scitranslmed.adx6797
1766811782
#研究により悪性度の高いトリプルネガティブ乳がんのサブタイプにおける治療上の脆弱性が明らかになりました
2025-12-27 03:57:00