鼻がかゆくなったり、さらに悪いことに背中の手の届かない場所ができてイライラしたりしたことはありませんか?ここで、どんなに強く掻いても、長く掻いても、一向に治らないかゆみを想像してみてください。ペンシルベニア大学の神経免疫学者フアン・インクラン・リコ氏によると、その持続的なかゆみ、つまりかゆみは、実際には有害な侵入者に対する皮膚の防御の第一線の1つである可能性があるという。
「不便で煩わしいですが、痛みやかゆみなどの感覚は非常に重要です。それらは常に存在します。特に皮膚感染症の場合はそうです」とペンシルバニア州獣医学部ハーバート研究室の博士研究員インクラン・リコ氏は言う。彼は、彼が「感覚免疫」と呼ぶもの、つまり「それを感じることができれば、それに反応できる」という考えを研究してきました。同氏によると、かゆみは、皮膚感染症などの脅威が定着する前にそれを検出する身体の手段であるという。
しかし、最近出版された論文では、 自然免疫学ペン獣医大学の病理生物学教授デブロスキー・ハーバートと彼のチームは、その理論をひっくり返しました。彼らは、寄生虫がどのようにして マンソン住血吸虫まさにこの防御機構を回避し、かゆみ反応を完全に回避して人体に侵入する可能性があります。そして、遭遇する可能性のある人々のための予防的治療法はありますが、 S.マンソンニ知らずに感染した人を治療する選択肢は比較的限られており、これらの研究結果はこの懸念に対処する道を切り開きます。
これらの吸虫は、人間に最も蔓延している寄生虫の一つであり、約2億5,000万人が感染しているが、かゆみをブロックするように進化したようで、検出されずに体内に侵入しやすくなっている。そこで、私たちは彼らがどのようにそれを行うのかを知りたかったのです。このような重要な感覚アラームをどのようにして解除するのか、根底にある分子メカニズムは何でしょうか?そして、このことは、私たちに厄介なかゆみを掻かせる感覚器官について何を教えてくれるでしょうか?」
Inclan-Rico 氏、ペンシルベニア州獣医学部ハーバート研究室の博士研究員
すべての反応が同じというわけではありません
インクラン・リコ氏は、彼のプロジェクトで特定の系統のマウスがウイルス感染しやすいことを明らかにしたときに研究が本格的に始まったと述べている。 S.マンソン。 「具体的には、一部のマウスでは、皮膚に侵入した後、より多くの寄生虫が体中をうまく通過していました。」
ハーバート研究室の上級研究員であり、この研究の共著者でもあるヘザー・ロッシ氏は、これがチームに、免疫やかゆみに一般的に関連するMrgprA3ニューロンに特別な注意を払って、実際のニューロン活動を調査する動機を与えたと述べている。
次に彼らは、どのようにして「いとこ」が生まれるのかを調べた。 S.マンソンニ これは通常、鳥類に見られるものだが、人間にも水泳選手のかゆみを引き起こすことがわかっており、マウスでは反応があるか欠如しているかで明らかな違いがあることが判明した。
「鳥住血吸虫は皮膚に強いかゆみ反応を引き起こしましたが、 S.マンソンニ 「クロロキンは、この反応を誘発できませんでした。」とロッシ氏は言います。「さらに、クロロキン（MrgprA3と相互作用することでそう痒を引き起こすことが知られている抗マラリア薬）を、クロロキンで治療したマウスに導入したところ、 S.マンソンニ 抗原を検出したところ、かゆみがほぼ完全にブロックされたことがわかりました。」
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関与する生化学をさらに調査するには S.マンソーニの MrgprA3 ニューロンを回避するための回避策として、研究者らは三脚戦略を採用しました。感染前に光を使用して耳の皮膚のニューロンを遺伝的に活性化し、クロロキンを投与し、マウスの MrgprA3 ニューロンの数を遺伝的に減少させるというものです。
「これらのニューロンを活性化すると侵入がブロックされることが判明しました」とインクラン・リコ氏は言う。 「皮膚内に炎症環境を作り出し、寄生虫の侵入や蔓延を防ぐと我々は考えています。これは特に素晴らしいことです。」
ハーバート研究室のメンバー (左から右へ): ウルリッヒ・フェモー、ヘザー・ロッシ、アドリアナ・スティーブンソン、エヴォンヌ・ジーン、アナベル・ファーガソン、デブロスキー・ハーバート、フアン・インクラン・リコ、ハイディ・ウィンターズ、カミラ・ナプリ、リー・イン・フン、オルフェミ・アキクオトゥ。 (クレジット: アドリアナ・スティーブンソン)
ハーバート研究室は、皮膚に侵入し、血管を見つけるまで結合組織の層を通って移動し、肺に向かう経路を描く寄生虫を研究してきました。そこで別の幼虫段階に脱皮し、その後、肝臓と門脈を使って成虫として腸に進み、そこで卵を産み、腹部の腫れ、発熱、痛みなどの人間の特徴的な症状を引き起こします。
「ご想像のとおり、初期感染時に体内に侵入する寄生虫が減れば、肺に侵入する寄生虫も少なくなります」とインクラン＝リコ教授は言う。 「これは 2 つのことを示唆しています。1 つはこれらのニューロンの活性化が寄生虫の侵入をブロックしていること、そして寄生虫の体内への拡散も阻害しているということです。」研究者らはまた、MrgprA3 を除去したマウスでは肺寄生虫感染の量が増加していることも発見した。
細胞内クロストーク
MrgprA3 ニューロンが寄生虫の阻止に関与しているという知識をもとに、チームはこれらの細胞と免疫細胞の間にクロストークがあるのではないかという仮説を立て、これら 2 つのクラスの関係を調査し始めました。
「MrgprA3 を活性化すると、皮膚内のマクロファージの数が増加しました」と Inclan-Rico 氏は言います。 「これらは通常、侵入して感染性要素を貪り食う白血球であり、マクロファージを枯渇させたところ、これが実際に因果関係であることがわかり、ニューロンがマクロファージの反応と機能的にリンクしていることがわかりました。ワーム感染はまったくブロックされませんでした。」
次に、Herbert チームは、関与する特定のシグナル伝達分子を見つけようと努め、MrgprA3 活性化の下流で神経ペプチド CGRP が放出されることを発見し、この神経ペプチドがニューロンと免疫細胞のコミュニケーションにおいて重要な役割を果たしていることを実証しました。
「CGRPはニューロンとマクロファージの間のメッセンジャーのように機能します。そしてこのシグナル伝達が感染部位の免疫細胞の活性化を引き起こし、寄生虫の封じ込めに役立ちます。」とインクラン・リコ博士は言う。
しかし、CGRPは単独で機能しているわけではなく、通常、損傷した細胞によって放出される警報信号として知られる核タンパク質IL-33が、驚くべき重要な役割を果たしていることが研究チームによって発見された。彼らがマクロファージを調べたところ、IL-33が減少しているだけではなく、細胞核内で作用していることが判明した。
「これまで、人々はIL-33が核タンパク質であるとだけ考えていましたが、それが中で何をしているのか正確にはわかっていませんでした。その役割は、細胞死の結果または分泌因子であるとより考えられていました」あるいは免疫細胞から直接分泌される可能性もあります」とロッシ氏は言う。 「しかし、実際には、マクロファージのIL-33がDNAのアクセスしやすさを制御し、本質的にDNAの密なパッケージング物質を開いて、TNFのような炎症誘発性サイトカインの発現を可能にすることを証明するために、私たちは多くの実験を行いました。」
この炎症促進環境は、寄生虫が体内にさらに侵入するのを防ぐ保護バリアを形成するために重要です。
「これは 2 段階のプロセスです」とインクランリコ氏は言います。 「まず、MrgprA3 ニューロンが CGRP を放出し、マクロファージに信号を送ります。次に、マクロファージの核内に保持されている IL-33 が大幅に減少します。これにより、炎症反応が強化され、寄生虫の侵入を阻止するのに役立ちます。」
興味深いことに、彼らは、IL-33がマクロファージから遺伝的に欠失すると、かゆみを伴うニューロンによって誘発される防御反応が失われることも発見した。
「これは、ニューロンがこの防御全体を調整しているが、完全な免疫反応を開始するにはマクロファージ、特にマクロファージ内のIL-33を必要とすることを示しています」とハーバート氏は言う。
今後を見据えて、ハーバート研究室は、このニューロンと免疫のコミュニケーションの背後にあるメカニズムをさらに深く理解する予定です。
「私たちは、寄生虫がニューロンを抑制するために使用する分子を特定し、その知識を利用して寄生虫の侵入をより効果的にブロックできるかどうかに非常に興味を持っています」とハーバート氏は言う。彼らはまた、CGRP や IL-33 以外にも、このシグナル伝達経路に関与する他の分子を特定したいと考えています。
ソース：
参考雑誌:
インクラン・リコ、JM、 他。 （2024年）。 MrgprA3 ニューロンは、骨髄由来 IL-33 の選択的制御を通じて蠕虫に対する皮膚免疫を駆動します。 自然免疫学。 doi.org/10.1038/s41590-024-01982-y。
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#研究により寄生虫がどのようにしてかゆみ反応を回避するのかが明らかになりました
2024-10-27 02:50:00