研究により、女性のレット症候群は重症度が低いだけでなく、症状が異なることが示されています。

カリフォルニア大学デービス校 MIND 研究所の新しい研究は、次の重要な洞察を提供します。 ストレート症候群、主に女の子が罹患する稀な遺伝性疾患です。この研究は、この症状が男性と女性でどのように異なる影響を与えるかを明らかにし、症状の進行が脳細胞の遺伝子反応の変化に関連していることを明らかにしました。

レット症候群は、X 染色体上に位置する MECP2 遺伝子の変異によって引き起こされます。レット病の子供は、症状が始まる前に、最初は典型的な発達を示します。

症状は多岐にわたります。これらには、子供の話す、歩く、食べる能力に影響を与える手の機能の喪失、呼吸困難、発作などが含まれます。レットは男性ではあまり一般的ではありませんが、男性が罹患すると、通常、女性よりも症状が重篤になり、早期に現れます。

の 研究、で出版されました コミュニケーション生物学、男性と男性の大脳皮質を分析しました。 メスのマウス MECP2 変異の有無を、症状前、症状が始まったとき、疾患後期の 3 つの時点で比較した。それは見た 遺伝子発現 14 種類の異なる細胞に含まれます。

「レットのようなX連鎖優性疾患では、女性の方が単に遺伝性疾患が少ないだけではないことを知ることが重要です」 重篤な症状 男性よりも。彼らの状態は異なります」と、この研究の筆頭著者であり、カリフォルニア大学デービスヘルス校の微生物学および免疫学の教授であるジャニーン・ラサール氏は述べた。「だからこそ、レットの雌マウスモデルを研究することが重要である。」それらは治療法の開発により重要です。」

ほとんどの研究では、レット症候群の雄マウスモデルが使用されています。これらのモデルには、主要な MECP2 遺伝子要素が操作的に欠失されています。男性はX染色体を1本しか持たないため、これによりすべての細胞でMeCP2タンパク質の産生が無効になります。

レットを患うヒトには、このタイプの MECP2 遺伝子欠失は存在しません。レットを患う女性のすべての細胞は、X 染色体上の一方の親から受け継いだ MECP2 変異を持っていますが、細胞の半分だけが変異遺伝子を発現しています。これは、もう一方の親から受け継いだ MECP2 の野生型コピーを持つ細胞の残りの半分が正常な MeCP2 タンパク質を発現することを意味します。

したがって、レット症候群の少女の脳には、野生型 MeCP2 を発現する細胞と変異型 MeCP2 タンパク質を発現する細胞がモザイク状に分布しています。

「脳内の2種類の細胞を分離すると、野生型を発現する細胞が実際に調節不全であることがわかりました」とラサール氏は述べた。

モザイク脳と調節不全遺伝子のシーソー効果

遺伝子調節は方向転換のプロセスである 遺伝子 オンとオフ。調節不全の遺伝子は過剰発現または過小発現のいずれかであり、これは多かれ少なかれ特定の機能タンパク質を生成していることを意味します。レット症候群の雌マウスモデルでは、この遺伝子障害は段階的に進行しました。研究者らはこれを「シーソー効果」と呼んだ。

著者らは、モザイク雌レットマウス脳の野生型発現細胞を研究した。彼らは、症状が始まる前に興奮性ニューロンで、症状が始まったときに抑制性ニューロンで、そしてその後の段階でアストロサイトで遺伝子応答の変化を発見した。

「遺伝子が脳内の恒常性やバランスに到達しようとしているように見える、行ったり来たりの振動があった。このシーソーの恒常性の考え方は、症状が進行するにつれて時間をかけて観察することが重要である」とラサール氏は述べた。

ラサール氏は、野生型を発現する細胞は変異型を発現する細胞からの影響を打ち消そうとしていると説明した。そうすることで、彼ら自身が調節不全になってしまいます。野生型 細胞 遺伝子を上下に発現し始めます。この調節不全は最初はさらに悪化しますが、レットが進行するにつれて安定します。

病気の進行に合わせてバランスを見つける

この研究では、異常な病気の進行が判明しました。正常な乳児期から始まり、退行し、その後停滞し、その後再び退行し、最後に停滞する可能性があります。プラトー状態は恒常性の状態、つまり時間の経過とともに症状が安定する状態に似ています。

「私たちは、症状の増加に伴って、遺伝子の障害の数も増えると予想していました。驚いたことに、実際には、メスは、症状が出る前の段階で、その後よりも多くの調節不全遺伝子を持っていました」とラサール氏は述べた。

この研究では、女性は全体的に男性に比べて遺伝子の調節不全が多く、さまざまな疾患段階にあることも判明した。これは、男性だけがより重度のレットを経験しているわけではないことを示唆しています。重要なことに、この研究では、メスのマウス モデルの使用がメスのレット症候群をよりよく表現していることが確認されました。

この研究では、さまざまな遺伝子経路も調査されました。パスウェイは、多様な遺伝子のグループを取り出して機能的なグループに入れるようなものです。人間の体が工場だとすれば、経路は工場内のチームです。たとえば、あるチームは心拍数を正常に保っていたとします。もう1つは、睡眠と覚醒のサイクルに取り組むことです。

この研究では、MECP2 変異とアルツハイマー病経路およびさまざまな依存症経路との関連性が示されました。

「ゲノミクスでは、一度に1つの遺伝子を調べることから、経路内で一緒に作用する遺伝子のグループについて考えるようになりました。この発見は、異なる経路を示しています。つまり、MECP2変異がレット症候群以外の他の疾患にも関連している可能性があることを意味します。」とラサール氏は述べた。と説明した。