体には、感染症からガンまで、微細な脅威から私たちを守るために常に警戒している本物の軍隊があります。この軍隊の主力は、組織を監視し、病原体、残骸、死んだ細胞、ガンを消費する白血球であるマクロファージです。マクロファージには繊細な役割があります。パトロール中に健康な細胞を無視することは非常に重要です。さもないと、任務を遂行中に自己免疫反応を引き起こす可能性があります。
カリフォルニア大学サンタバーバラ校の研究者たちは、これらの免疫細胞が何をいつ食べるかをどのように選択するかを理解しようとした。 発達細胞 論文では、がん細胞との遭遇がマクロファージの食欲をどのように変化させるかを調べるために、研究チームがマクロファージに光に反応するようプログラムした方法について説明している。「マクロファージに前菜を与えると、次の食事に対する空腹感が増すことを発見しました」と、分子細胞発生生物学部の助教授で、論文の主任著者であるメーガン・モリッシー氏は述べた。
この研究結果は、マクロファージを利用してがんと闘うがん免疫療法の有効性を高める新しい方法を示している。また、科学者が最近になってようやく認識した、自然免疫系に備わった一種の記憶である訓練免疫について、より複雑な説明も提供している。
光を使って細胞の食欲を制御する
マクロファージは、体を監視しながら、他の免疫細胞によって抗体 IgG でタグ付けされた細胞や破片を探します。これらはマクロファージに対する「私を食べて」という信号として機能し、マクロファージは細胞膜に埋め込まれた Fc 受容体 (FcR) を介してそれらを検出します。Fc 受容体は可動性があり、IgG によって活性化されるとクラスターを形成し始めます。これが特定のしきい値に達すると、マクロファージはターゲットを飲み込みます。
モリッシー研究室の博士課程の学生で、筆頭著者のアナリース・ボンド氏は、IgG を必要としない FcR をクラスター化する別の方法を開発した。彼女は UCSB のマックス・ウィルソン教授の協力を得て、クリプトクロム 2 (CRY2) に融合した FcR 受容体の一部を含む合成タンパク質を設計した。このタンパク質は青色光で活性化されるとクラスター化し、ボンド氏はシステムを正確に制御して FcR を意のままに作動させることができる。
このトリックは見事に成功しました。ボンドは光を使って、がん細胞を模倣した脂質膜で覆われたシリカビーズをマクロファージに食べさせることができました。IgGは一切使用していません。これで、マクロファージに「軽食」を与えて、その後の食習慣にどのような影響があるかを見ることができるようになりました。
パブロフのマクロファージ
ボンド氏は、遺伝子操作したマクロファージを光で刺激し、細胞をさまざまな時間待機させた。次に、今度はIgG「私を食べろ」抗体を発現させた模擬癌細胞を細胞に提示した。
光活性化グループは、模擬スナックを食べた後、光活性化 FcR を持たない対照グループよりもずっと多く食べた。「私はこれを、空腹のカバと表現しました」とボンド氏は言う。「カバはそこにあるものを何でもむさぼり食うからです」。ガン細胞上の IgG 抗体の閾値以下のレベルで FcR を活性化すると、マクロファージが次の食事に備えられる準備も整った。
しかし、刺激が強すぎると効果は消えてしまいます。
マクロファージが実際に食べるほどの量のIgGを摂取した場合、それは前菜ではなく、むしろ食事のようになります。つまり、彼らはもう空腹ではないのです。」
メーガン・モリッシー、上級著者
著者らはマクロファージがなぜこのように行動するのか確信はないが、仮説は立てている。マクロファージが健康な組織を偵察する際、その最優先事項は自己免疫を誘発しないようにすることである。そのため、マクロファージはかなり高い活性化閾値を設定する。次に、IgG抗体に遭遇し始めたマクロファージについて考えてみよう。「何かがおかしいという兆候が見られたら、次に最優先事項は感染を除去することであり、必要なら組織を多少損傷しても構わないと思うだろう」とモリッシー氏は述べた。
どうしたの？
マクロファージの食欲は最初の刺激から約 1 時間後にピークに達し、その後低下し、4 時間後に再び上昇し、持続的に増加した。ボンド氏はこのパターンの背後にあるメカニズムに興味を抱いた。「細胞が新しいタンパク質を作るには 1 時間では早すぎる」とモリッシー氏は述べ、何か他のことが起こっているに違いないと述べた。
実際、ボンドがタンパク質合成を阻害したとき、マクロファージは短期的なプライミング状態を維持しており、この反応は何か他のものによって制御されていることを示唆している。しかし、タンパク質合成を無効にすると、細胞の長期的な食欲増加は消失し、この行動は遺伝子発現とタンパク質合成の変化に依存していることが示唆されている。
さらなるテストで、ボンドは、FcR の閾値下活性化が受容体の細胞膜周辺での動き方の変化を引き起こすことを発見しました。これにより受容体の可動性が高まり、IgG にさらされると約 1 時間以内に凝集しやすくなります。同時に、細胞はさまざまな遺伝子をアップレギュレーションし、新しいタンパク質を生成し始めます。これが長期的な影響を説明しています。
「この短期的なメカニズムは、これまで見られた免疫記憶とは全く異なるタイプのものであるため、非常に興味深い」とモリッシー氏は語った。
飢えたマクロファージはより多くの癌を食べる
マクロファージはIgGのような抗体に抵抗できず、抗体で標識されたものなら何でも食べてしまいます。ボンドが実験で使用したガラスビーズでさえもです。その結果、モノクローナル抗体はさまざまな病気の治療によく使われるようになりました。実際、抗体は現在、さまざまな癌治療に使用されています。ボンドは、 の効能 リンパ腫の治療に使用される一般的な抗体（リツキシマブ）。
ボンドとモリッシーの研究結果は、抗体療法では、以前の投与によって細胞を次の治療に備えられるため、1回の大量投与よりも、少量ずつ複数回投与する方が効果的であることを示唆している。実際、腫瘍学者は試行錯誤を通じてこれが真実であることを発見した。
また、前処理の恩恵を受ける可能性のある他のマクロファージ療法もあります。特定の療法で使用される遺伝子操作されたマクロファージを患者に導入する前にIgGにさらし、より多くの癌細胞を消費できるように準備します。
記憶のスペクトル
生物学者や医師は長い間、免疫系の適応系だけが何らかの免疫学的記憶を持っていると考えていた。しかし、より微妙な状況が明らかになり始めている。
この実験は、一般的に記憶があるとは考えられていない免疫システムの一部でさえ、刺激に反応する可能性があることを示した。また、免疫記憶はスペクトルであり、一部の細胞は今この瞬間に反応し、他の細胞は数十年にわたって感染を記憶し、マクロファージのようにその中間に位置する細胞もあることを示唆している。
この研究は、マクロファージのより複雑な描写も示しており、科学者が考えていたよりも、マクロファージはより洗練された意思決定者であることを示唆している。「マクロファージは、自分が置かれている状況について考える必要がある」とモリッシー氏は言う。「健康な組織にいて自己免疫を回避する必要があるのか、それとも感染症と闘っていて、銃をぶっ放して出撃する必要があるのか？」
さらに詳しく
マクロファージには実は 2 つのバージョンの Fc 受容体があります。1 つは食欲を促進し、もう 1 つは食欲を抑制します。どちらも IgG によって活性化されます。マクロファージには活性化バージョンが多く存在するため、最終的にはどちらかが勝ちます。しかし、細胞に活性化 FcR が少数ではなく両方存在する理由は明らかではありません。
これはボンド氏が解明しようとしている謎だ。「マクロファージの食欲を調査するためのツールキットを手に入れた今、抑制性 FcR がどのように機能するかを理解することに非常に興味があります」と彼女は語った。彼女が開発した技術により、1 つの FcR だけを選択的に活性化することができるため、今後の研究で抑制性 FcR が果たす役割を特定できるかもしれない。
ソース：
ジャーナル参照:
ボンド、A.、 その他（2024）Fc受容体の事前活性化は、長期的および短期的なメカニズムを介してマクロファージのIgGに対する感受性を高める。 発達細胞。 doi.org/10.1016/j.devcel.2024.07.017。
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#研究により光活性化マクロファージが癌細胞に対する食欲を増進させる仕組みが明らかに
2024-08-12 17:36:00