知的障害に関連する非コード遺伝子の変異

知的障害には 1,500 近くの遺伝子が関係していると考えられていますが、そのような障害を持つ人の大半については、遺伝的原因は不明のままです。これはおそらく、遺伝学者が DNA の間違った領域を研究対象としていることが一因でしょう。この問題を解決するために、遺伝学、ゲノミクス、分子診断を専門とする生物統計学者のアーネスト・トゥロ氏は、100,000 ゲノム プロジェクトの全ゲノム配列データを使用して、知的障害に関連する領域を検索しました。

彼の研究室は、神経発達異常と関連付けられる最も一般的な遺伝子の関連性を発見した。そして、彼らが特定した遺伝子はタンパク質さえも生成しない。

スプライソソームの問題

ほとんどの遺伝子には、タンパク質の作り方の指示が含まれています。それは本当です。しかし、人間の遺伝子は直線的に並んでいるわけではありません。正確には、直線的に並んではいますが、連続的ではありません。特定のタンパク質 (ヘモグロビン、インスリン、セロトニン、アルブミン、エストロゲンなど、お好きなタンパク質) を作るためにどのアミノ酸をつなげるかの指示を含む遺伝子はモジュール型です。アミノ酸配列の一部が含まれ、次にその配列とはほとんど関係のない DNA の塊があり、次にタンパク質の配列が少し続き、次に別のランダムな DNA の塊が続き、タンパク質の終わりまで繰り返されます。これらの散文段落のそれぞれが、無関係な文字列 (ただし、別の記事からの意味のある段落ではありません) で区切られているかのようです。

この文章を首尾一貫して読むには、段落の間に散在する文字を取り除かなければなりません。そして、遺伝子ではまさにそれが起こります。遺伝子を首尾一貫して読むために、細胞は介在する配列を切り離し、タンパク質を作る指示を連続した全体にリンクする機構を持っています。(これは DNA 自体では起こりません。遺伝子の RNA コピーで起こります。) 細胞の機構は明らかにスプライソソームと呼ばれます。

スプライソソームを構成するタンパク質は約 100 種類あります。しかし、神経発達障害と非常に強く関連していることがわかった遺伝子は、それらのいずれもコードしていません。むしろ、スプライソソーム複合体の一部であり、スプライシングされる RNA と相互作用する 5 つの RNA 分子のうちの 1 つをコードしています。この遺伝子の変異は、知的障害、発作、低身長、神経発達遅延、よだれ、運動遅延、筋緊張低下 (筋緊張の低下)、小頭症 (頭が小さい) などの症状を伴う症候群に関連していることがわかりました。

裏付けデータ

研究者らは、他の 3 つのデータベースを調べることで、この発見を補強しました。そのすべてにおいて、同じ遺伝子に変異を持つこの症候群の患者がさらに多く見つかりました。変異はゲノムの非常に保存された領域で発生し、非常に重要であることを示唆しています。変異のほとんどは、罹患した人々にとって新しいものでした。つまり、両親から受け継いだものではありませんが、遺伝子の特定の変異が受け継がれたケースが 1 つありました。これに基づいて、研究者らは、この特定の変異は他の変異よりも重症度の低い疾患を引き起こす可能性があると結論付けました。

疾患に関連する遺伝子を探す多くの研究は、タンパク質コード遺伝子のカタログの検索に重点を置いています。これらの結果は、この重点のために重要な変異を見逃していた可能性があることを示唆しています。

ネイチャーメディシン、2024年。DOI: 10.1038/s41591-024-03085-5