真菌はどのようにして重要な薬用分子を作るのか

1928 年にアレクサンダー フレミングがペニシリンを偶然発見して以来、およそ 1 世紀にわたり、菌類は医薬品の宝庫であることが証明されてきました。彼らは、感染症や高コレステロールから臓器拒絶反応、さらには癌に至るまで、幅広い病気の治療を提供してきました。

しかし、真菌が最も強力な化合物の一部を合成するプロセスは依然として不透明なままです。これは特に、真菌製品の重要な構成要素であるシクロペンタクロモンに当てはまります。その誘導体は、他の薬効の中でも特に、癌と闘い、炎症を軽減するのに有望であることが示されています。

化学者は研究室でクロモン誘導体の作成を進めてきましたが、この分子の独特の構造を正確かつ確実にコピーするのは難しいことがわかっています。 「化学結合が適切な位置になかったり、構造が反転したりするバージョンが非常に簡単に生まれます」と、化学・生体分子工学 (CBE) および生物工学のペン・コンパクト大統領准教授であるシェリー・ガオ氏は言う。なれ）。

Journal of the American Chemical Societyに掲載された新しい論文の中で、Gao Labのメンバーは、自然自身の指示、つまり柑橘類によく見られるカビであるペニシリウム・シトリヌムの遺伝子をどのように解読して、これまでに報告されていない酵素を発見したかについて説明しています。シクロペンタクロモン含有化合物の生成。

「自然は、これらの化合物を生成する経路を開発するのに何十億年も費やしてきました」と論文の主著者であるガオ氏は言う。 「現在、私たちは自然のツールを借りてこれらの化合物をさらに開発、研究できるようになり、新しい医薬品の開発につながる可能性があります。」

シクロペンタクロモンをユニークにしている理由の 1 つは、3 つの炭素環 (炭素数 6 の環が 2 つ、炭素数が 1 つの環) を含む独特の構造です。建物を建てるのに使用される足場と同様に、この一連のリングは、多数の生物活性分子の構造的基盤を提供します。

しかし、シクロペンタクロモンの既知の化学前駆体の 1 つは追加の炭素を持ち、同じサイズの 3 つの環を形成します。環が通常は安定しているときに、自然がその化学物質を異なる環構造を持つものにどのように変化させるのか、正確にこれまで説明されたことはありません。

このプロセスを解明するには、経路が破壊されるまで系統的に P. citrinum の遺伝子をオンまたはオフにし、どの遺伝子が機能している酵素をコードしているかを明らかにする必要がありました。 「それは、どのスイッチが特定の電球を動作させるかを確認するために、何百もの照明スイッチをテストしなければならないようなものでした」と、Gao Lab の博士研究員で論文の筆頭著者である Qiuyue Nie 氏は言います。

研究者らが発見したように、新たに同定された酵素 IscL によって生成される別の中間化合物 2S-レミスポリン A は、トラックの後部のヒッチのように、三環構造の片側に硫黄原子がぶら下がっている。 。

その高度な反応性が、シクロペンタクロモンの薬用多用途性の源です。トラックがワゴンからボートまで、さまざまな種類のアタッチメントを牽引できるのと同じように、2S-レミスポリン A の炭素-硫黄結合は、他のさまざまな基と結合できます。多様な分子が得られます。 「この中間化合物は反応性が高いです」とニー氏は言う。 「炭素と硫黄の結合はさまざまな硫黄供与体と反応して、多くの新しい化合物を生成します。」

2S-レミスポリン A が非常に反応性が高く、さまざまな分子、さらにはそれ自身と結合するという事実は、この前駆体がこれまで完全に同定されなかった理由を説明しています。 「このような反応性の中間化合物を作る方法を発明することは決してできませんでした」とニー氏は言います。 「私たちは自然がどのようにそれを作るかを学び、それらの酵素ツールを自分たちで活用する必要がありました。」

研究者らは、将来の研究で、真菌化合物の医療における利用をさらに進めるための遺伝子地図を使用して、この新たに発見された経路をたどることを期待している。 「自然には素晴らしいツールボックスがあります」とガオ氏は言います。 「この論文は、それらのツールの 1 つがどのように作られるかを示しています。」

Nie Q、Sun C、Liu S、Li Q、Zotova M、Zhu T、Gao X。
硫黄含有シクロペンタクロモンの生合成のための酵素的環収縮。
J Am Chem Soc. 2024 12 16. 土井: 10.1021/jacs.4c11906