皮膚にはがんに対する防御機能が組み込まれており、日光が当たるとその防御力が弱まります。

での新しい研究では ネイチャーコミュニケーションズ、シカゴ大学の科学者らは、紫外線（UV）放射線への長期曝露がYTHDF2と呼ばれる重要なタンパク質を分解することによってどのように皮膚細胞の炎症反応を引き起こす可能性があるかを報告しています。このタンパク質は、正常な皮膚細胞が癌化するのを防ぐ門番のように機能します。研究者らは、YTHDF2が細胞の健康を維持するためのRNA代謝制御の中心であることを示し、彼らの研究は皮膚がんの予防と治療のための新たな戦略の可能性を示唆している。

紫外線、炎症、皮膚がんの増加

毎年、米国では約 540 万人が皮膚がんの診断を受けており、そのうち 90% 以上が過度の紫外線曝露に関連しています。紫外線は DNA を損傷し、皮膚細胞に酸化ストレスを発生させる可能性があり、これが炎症を引き起こし、日焼けによる赤み、痛み、水ぶくれを引き起こします。

「私たちは、紫外線曝露によって引き起こされる炎症がどのように皮膚がんの発症に寄与するのかを理解することに興味を持っています」とシカゴ大学皮膚科教授のユー・イン・ヘ博士は述べた。

RNA、またはリボ核酸は、遺伝情報をタンパク質に翻訳するのに役立つ重要な分子です。非コーディング RNA として知られる RNA 分子の重要なグループの 1 つは、タンパク質を作らずに遺伝子活性を制御します。これらの非コーディング RNA は通常、細胞の DNA が位置する核、またはほとんどの細胞プロセスが発生する細胞質のいずれかでその機能を実行します。

YTHDF2 が皮膚細胞を保護する仕組み

彼の研究室では、紫外線や飲料水中のヒ素などの環境ストレス因子がどのようにして分子経路を混乱させ、細胞システムにダメージを与えてがんを促進するかに焦点を当てています。研究チームは実験で複数の酵素をスクリーニングし、紫外線にさらされると細胞内のYTHDF2の量が大幅に低下することを発見した。 YTHDF2 は、N6-メチルアデノシン (m6A) と呼ばれる化学修飾でタグ付けされた RNA 配列を特異的に認識する「リーダー」タンパク質です。

「皮膚細胞から YTHDF2 を除去したところ、紫外線によって引き起こされる炎症がさらに悪化していることがわかりました」と彼は言いました。 「これは、YTHDF2タンパク質が炎症反応の抑制において重要な役割を果たしていることを示唆しています。」

炎症は感染症から体を守るために不可欠ですが、注意深く制御しないと、がんなどの重篤な病気を引き起こす可能性があります。しかし、紫外線損傷後にこの反応を抑制する詳細な分子メカニズムはまだ完全には理解されていません。

ノンコーディング RNA、免疫センサー、UV ストレス

研究者らは、マルチオミクスアプローチと追加の細胞ベースのテストを使用して、YTHDF2が、m6A修飾を有し、核内低分子RNA（snRNA）として分類されるU6と呼ばれる特定の非コードRNAに結合することを示した。紫外線ストレス下では、がん細胞はより高いレベルの U6 snRNA を蓄積し、これらの修飾された RNA は、がんに関連する炎症経路を引き起こすことが知られている免疫センサーであるトール様受容体 3 (TLR3) と相互作用することが判明しました。

予想外なことに、これらの相互作用は、通常は宿主 U6 snRNA ではなく物質のリサイクルを助ける細胞コンパートメントであるエンドソームと呼ばれる構造の内部で起こりました。

「私たちは、これらの非コーディング RNA がどのようにしてエンドソームに到達するかを解明するのに多くの時間を費やしました。なぜなら、エンドソームはそれらが通常存在する場所ではないからです」と彼は説明しました。 「SDT2と呼ばれるタンパク質がU6をエンドソームに輸送し、YTHDF2もそれとともに移動することを初めて示しました。」

過剰な炎症に対する細胞監視システム

YTHDF2 と m6A 修飾 U6 RNA がエンドソームに到達すると、YTHDF2 は RNA による TLR3 の活性化を防ぎます。 UV による損傷後など、YTHDF2 が欠損している場合、U6 RNA が TLR3 に自由に結合し、有害な炎症反応を引き起こす可能性があります。

「私たちの研究は、過剰な炎症や炎症性損傷から体を守るのに役立つYTHDF2を介した監視システムである、生物学的調節の新たな層を明らかにしました」と彼は述べた。

この新たに記載された経路は、炎症を制御するRNAとタンパク質の間の相互作用を標的とすることで、紫外線誘発性皮膚がんを予防または治療するための潜在的な戦略を示唆している。

「YTHDF2は自己非コーディングRNA代謝を調節して炎症と腫瘍形成を制御する」という研究は、国立衛生研究所、シカゴ大学医学総合がんセンター、シカゴ健康環境センター（CACHET）、シカゴ大学皮膚科友人基金からの助成金によって支援された。

追加著者には、シカゴ大学の Seungwon Yang、Yan-Hong Cui、Haixia Li、Jiangbo Wei、Gayoung Park、Ming Sun、Michelle Verghese、Emma Wilkinson、Teresa Nam、Linnea Louise Lungstrom、Xiaolong Cui、Tae Young Ryu、Jing Chen、Marc Bissonnette、および Chuan He が含まれます。