癌薬は、臨床試験で攻撃的な癌を排除します

過去20年にわたって、CD40アゴニスト抗体と呼ばれるクラスの癌薬は大きな約束を示しており、大きな失望を引き起こしました。免疫系を活性化して動物モデルのがん細胞を殺すのに効果的であるが、この薬物は臨床試験で患者に影響を及ぼし、低用量であっても、他の副作用の中でも、危険な全身性炎症反応、低血小板数、および肝臓毒性を引き起こした。

しかし、2018年、ロックフェラー大学のジェフリーV.ラベッチの研究室は、強化されたCD40アゴニスト抗体を設計できるため、その有効性を改善し、深刻な副作用を制限する方法で投与できることを実証しました。調査結果は、人間に関連する経路を模倣するために遺伝子組み換えされたマウスの研究から来ました。次のステップは、臨床試験を受けて、がん患者への薬の影響を確認することでした。

現在、2141-V11と呼ばれる薬物の第1相臨床試験の結果は、がん細胞に掲載されています。 12人の患者のうち、6人の患者が腫瘍が縮小するのを見ました。

「このような患者の小さなサブセットにおけるこれらの重大な収縮と完全な寛解さえ見ていることは非常に驚くべきことです」と、Ravetchの分子遺伝学と免疫学のレナード・ワーグナー研究所の客員助教授であり、メモリアル・スローン・ケタリングがんセンターの医療腫瘍医であるファン・オソリオは言います。

特に、この効果は薬物を注入された腫瘍に限定されませんでした。体内の他の場所の腫瘍は、免疫細胞によって小さくなるか、破壊されました。

「この効果 – 局所的に注入するが、体系的な反応を見る – それは臨床治療で頻繁に見られるものではない」とRavetchは指摘する。 「それは私たちの裁判からの別の非常に劇的で予想外の結果です。」

CD40は細胞表面受容体であり、腫瘍壊死因子（TNF）受容体スーパーファミリーのメンバーであり、主に免疫細胞によって発現されています。トリガーされると、CD40は残りの免疫系を動作させ、抗腫瘍免疫を促進し、腫瘍特異的T細胞応答を発症するように促します。

2018年、Ravetch’s Labは、RockefellerのTherapeutic Development Fundによってこの一連の研究でサポートされ、Julian Robertson評議員によって設立され、Black Family Foundationによって継続されました。抗腫瘍免疫応答を引き出す能力が10倍強力であることが証明されました。

その後、彼らは薬の投与方法を変えました。長年のアプローチは、それを静脈内に与えることでした。しかし、CD40受容体は広く普及しているため、あまりにも多くの非癌細胞がそれを拾い上げ、よく知られている有毒な副作用につながります。代わりに、彼らは薬を腫瘍に直接注入しました。

「私たちがそれをしたとき、私たちは軽度の毒性だけを見ました」とラベッチは言います。

これらの発見は、現在の研究で説明されている第1相臨床試験の基礎となりました。これは、薬物の開始臨床用量を決定し、その有効性の根底にあるメカニズムをよりよく理解することを目的としています。

この試験には、黒色腫、腎細胞癌、さまざまな種類の乳がんなど、無数の転移がんの種類を表す12人の患者が含まれていました。これらの12のうち、他のCD40薬で見られる深刻な副作用に苦しむ人はいませんでした。 6人の経験豊富な全身性腫瘍の減少があり、そのうち2人は完全な反応を示しました。

完全な寛解を経験した2人の患者は、それぞれ黒色腫と乳がんを患っていました。

「黒色腫患者は、足と足に数十の転移性腫瘍を持っていたので、私たちは彼女の太ももに腫瘍を1つだけ注入しました」とRavetch氏は言います。 「その1つの腫瘍の複数の注射の後、他のすべての腫瘍が消滅しました。転移性乳がんの患者でも同じことが起こりました。彼らは皮膚、肝臓、肺にも腫瘍がありました。そして、皮膚腫瘍を注入しただけで、すべての腫瘍が消滅しました。」

腫瘍部位からの組織サンプルは、薬物が刺激した免疫活性を明らかにしました。 「腫瘍は、リンパ節のようなものに似た凝集体を形成した樹状細胞、T細胞、成熟B細胞を含む免疫細胞でいっぱいになったことに非常に驚きました」とオソリオは言います。 「この薬は、腫瘍内に免疫微小環境を作り出し、本質的に腫瘍をこれらの三次リンパ構造に置き換えます。」

三次リンパ構造（TLS）の存在は、予後の改善と免疫療法に対する反応に関連している、とオソリオは述べています。

彼らはまた、注射しなかった腫瘍にTLSを発見しました。 「免疫系が癌細胞を識別すると、免疫細胞は注入されていない腫瘍部位に移動します」と彼は言います。

この調査結果は、Ravetch Labが現在、Memorial Sloan KetteringおよびDuke Universityの研究者と協力している他の多くの臨床試験を引き起こしました。現在、フェーズ1または第2相のいずれかの研究で、試験は膀胱癌、前立腺癌、膠芽腫などの特定の癌に対する2141 -V11の影響を調査しています。集合的に、200人近くが研究に登録されています。

これらの研究は、一部の患者が2141 -V11に反応し、他の患者がそうでない理由を照らすのに役立ちます – そしてそれを潜在的に変える方法。

たとえば、癌が消滅した臨床試験の2人の患者は、両方ともT細胞の高いクローン性（主要ながん – がん殺人者）が研究を始めたときにありました。 「これは、この薬物が機能するために免疫システムからいくつかの要件があることを示唆しており、これらのより大きな研究では、これらの特性をより詳細に分析する過程にあります。」

「一般的なルールとして、患者の25〜30％のみが免疫療法に反応するため、この分野の最大の課題は、どの患者がそれから利益を得るかを判断しようとすることです。反応の指標または予測因子は何ですか？

オソリオJC、サンデーPO、ブランチャードL、ヤオN、バエズM、セビリアC、ディリロM、ラーマンJ、シャルマVP、シャルマJ、マサチューセッツ州ポストウ、アリヤンC.
FC-Optimized CD40アゴニズム抗体は、転移がんにおける三次リンパ構造形成と全身性抗腫瘍免疫を誘発します。
癌細胞。 2025 8月1日：S1535-6108（25）00319-8。 doi： 10.1016/j.ccell.2025.07.013