癌の予後不良に関連する血液の年齢に関連した遺伝的変化

Francis Crick Institute、UCL、Gustave Roussy、Memorial Sloan Kettering Cancers Center（MSK）の研究者は、老化に関連する現象である変異腫瘍で癌性腫瘍に見られることを発見しました。

癌や心血管疾患など、加齢に伴う遺伝的変化と老化の疾患の生物学的界面を理解することは、集団の割合の増加に対して予防療法を開発するために重要です。

不確定電位（CHIP）のクローン造血は条件です 血液幹細胞 老化と外部の環境要因の両方の影響を受けて、時間の経過とともに突然変異を蓄積します。チップは、年齢に関連した障害のリスクに関連していることがすでに示されています。 心血管疾患、しかし、これらの遺伝的変化が固形癌の進化に与える影響は徹底的に調査されていません。

作品、 公開 今日 ニューイングランドジャーナルオブメディシン、TracerxおよびPeace Studyの一部として肺がんの400人以上の患者と、MSKから異なる種類の癌の49,000人の患者において、チップと癌の間の関連性の詳細な研究です。

チップとがん予後

血液サンプルの最初の検査により、研究チームはどの患者が血液中にチップ変異を持っているかを判断することができました。と一致するとき 臨床データ、科学者は、これらの変異が、年齢や癌と診断された段階に関係なく、より短い期間生きている患者と関連していることを観察しました。

その後、研究者はチップを備えた患者をより詳細に研究し、血液細胞浸潤のために肺腫瘍にも特定の変異が存在するかどうかを判断しました。これは、チップ患者の42％に当てはまることがわかっており、この現象腫瘍浸潤クローン造血（TI-CH）と呼ばれました。チームは、がんの再発とがん死亡のより大きなリスクに関連しているのは、チップだけではなく、TI-CHであることを発見しました。

この発見は、がん死亡の主な原因であるがんが広がっている地域の死後調査である平和研究のサンプルによってサポートされていました。チームは、これらの部位の転移性腫瘍にはしばしばTI-CH変異が含まれていることを発見しました。

すべての変異が等しいわけではありません

TI-CHと貧しい患者の転帰との間のリンクを検査するために、科学者は肺腫瘍の細胞の組成を調べました。彼らは、TI-CH患者が免疫細胞の一種である骨髄細胞の拡大を持っていることを発見しました。これらの細胞は腫瘍微小環境の重要な部分であり、癌を認識して戦うためにプライミングされたいくつかの免疫細胞とは異なり、骨髄細胞は炎症を調節し、腫瘍の進行と拡散をサポートできることが示されています。

研究者たちはまた、変異が血液細胞産生の重要な調節因子であるTet2と呼ばれる遺伝子に影響を与えた場合、何千人もの個人にわたって、Tet2変異体血液細胞が腫瘍に浸透する可能性が高いことを発見しました。 TI-CH患者の2人の患者の腫瘍から数百の単一細胞を分析すると、TET2変異は骨髄細胞にほとんど存在するが、他の免疫細胞タイプには存在しないことを確認しました。

その後、チームは、Dominique Bonnetが率いるクリックラボの血液がんやチップの専門家と協力して、TET2変異の影響を実験的に研究しました。一緒になって、TET2変異骨髄細胞を使用して、ミニ肺腫瘍、ミニ肺腫瘍を栽培しました。彼らは、TET2変異骨髄細胞が腫瘍微小環境をリモデル化し、腫瘍オルガノイドの成長を加速することを示した。

肺がんを超えて見ています

最後に、米国のMemorial Sloan Kettering Cancer Centerの研究者と協力して、チームは、さまざまな種類のがんの49,000人を超える患者のはるかに大きなデータセットを使用して調査結果を検証しました。全体として、TI-CHの存在は、生存率の短縮の独立した予測因子でした。しかし、チップとTI-CHの存在は、がんの種類間で異なりました。研究者は、これらの変異が、ように治療するのが難しいことが知られている癌でより一般的であることを発見しました 肺癌、頭頸部がんと膵臓癌。

この作業の次のステップは、チップががんの結果に直接寄与していることを確認し、チップが攻撃的な癌の発達に機能的に関与する正確なメカニズムを詳述することです。

クリックの癌の進化とゲノム不安定性研究所のポスドクプロジェクトの研究科学者であるオリオールピッチは、「我々の結果は、加齢に関連した変異を運ぶ血液細胞が腫瘍に浸透し、癌の進化に影響を及ぼし、患者の転帰が悪化することを示しています。

「これは重要です。なぜなら、チップは癌患者でよく見られる老化の自然現象であるからです。」

クリックの副臨床ディレクターであるチャーリー・スワントン、Cancer Research UKのチーフ臨床医、Tracerxのチーフ研究者は、「これは大規模に見ることができたのは初めてであり、2つの異なるタイプの「クローン増殖」の相互作用、年齢に関連したチップとがんの相互作用は、老化性に洞察力を提供する可能性があります。

「私たちが最も重要なものの写真をつなぎ合わせると 突然変異 骨髄からの細胞の老化プロセスの間に進化し、病気にかかる影響は、介入の機会やおそらくいくつかの年齢に関連する癌の予防を特定し始めることができることを願っています。」