異常な肝細胞プロセスを特徴とする肝内胆汁うっ滞のタイプ

マウスモデル由来の実験室で培養された肝臓オルガノイド、つまりミニ肝臓では、250を超えるタンパク質のレベルが異常である 進行性家族性肝内胆汁うっ滞 タイプ 3 (PFIC3) と健康なマウスのミニ肝臓との比較。

研究者らによると、PFIC3は肝細胞がその周囲と相互作用する方法の変化、肝代謝、細胞の成長と成熟の変化によって特徴づけられ、これらの異常は「病気の進行に関連する初期の出来事について関連する洞察を提供する可能性がある」と述べている。 ”と彼らは書いた”MDR2 ノックアウトマウス肝臓オルガノイドにおける胆汁うっ滞の分子的洞察』に掲載されました。 プロテオーム研究ジャーナル。

進行性家族性肝内胆汁うっ滞（PFIC）は、肝臓の主要な細胞型である肝細胞の、消化液である胆汁の産生および/または分泌の欠陥をもたらす遺伝子変異によって引き起こされる、小児期のまれな肝疾患の総称です。

肝内胆汁うっ滞では、肝臓内で胆汁を輸送する管である肝内胆管内で胆汁の流れが遅くなったり滞ったりします。 この状態は、永久的な肝臓瘢痕化または肝硬変、および最も一般的な種類の肝臓癌である肝細胞癌 (HCC) を引き起こす可能性があります。

PFIC3 ​​は、次のような突然変異によって引き起こされます。 ABCB4 MDR3というタンパク質を作るための指示を与える遺伝子。 化合物の輸送に関与する 胆汁酸塩を中和し、胆管細胞の損傷を防ぎます。 約300 ABCB4 さまざまなレベルの MDR3 機能不全を引き起こす変異が報告されています。

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肝臓におけるMDR3欠損の影響

「PFIC3に代表される大きな社会的負担にもかかわらず、 治療の選択肢 PFIC患者の対象となる患者は現在非常に限られている」と、マドリードの国立生物工学センターの科学者が率いる研究チームは書いている。この研究チームは、MDR3欠損症の初期の分子影響を研究するために、生後3か月のPFIC3マウスモデルから肝臓オルガノイドを開発した。肝臓。 研究者らは、PFIC3の背後にある分子機構をよりよく理解することが、新たな治療戦略を開発するために不可欠であると述べた。

マウスは遺伝子操作されて、 ABCB4 マウスではMDR2タンパク質をコードする遺伝子。 オルガノイドは、元の組織の遺伝的および行動的プロファイルを模倣する、研究室で培養された幹細胞由来の 3D 構造です。

研究者らは、マウスモデルおよび健康なマウスの肝臓オルガノイドにおいて、タンパク質とその相互作用および修飾をプロファイリングするのに役立つ技術である質量分析ベースのプロテオミクスを実行した。

分析の結果、279 種類のタンパク質のレベルが 2 つのグループ間で大きく異なっていたことが明らかになりました。 健康なオルガノイドと比較して、PFIC3 ​​ミニ肝臓では 105 種類のタンパク質のレベルが増加しましたが、他の 174 種類のタンパク質のレベルは減少しました。

生成が変化したタンパク質の分析により、MDR2欠損が肝細胞とその環境との相互作用に影響を与えることが示された。 この相互作用に関与する2つの主要なタンパク質グループであるムチンとラミニンのレベルは、MDR2の喪失により減少しました。これは、「がんへの進行のリスクがある重篤な状態を示している可能性があります。」

また、MDR2 の欠如により肝臓での脂肪分子の代謝が変化し、コレステロールの産生が亢進しましたが、別の種類の脂肪分子である脂肪酸の産生は減少しました。 コレステロールの生成に関与するいくつかの酵素のレベルは、健康なオルガノイドと比較して増加しました。

しかし、肝臓オルガノイドにはMDR2が欠如しているため、エネルギー生産に血糖またはグルコースを使用する方向への細胞代謝の再プログラミングが促進されました。

また、再生中および損傷への反応中の肝細胞の増殖の極めて重要な制御因子である上皮成長因子受容体（EGFR）のレベルが、PFIC3 ​​オルガノイドでは減少していました。 EGFRは「規制緩和がPFIC3の進行を促進する要因の1つである可能性がある」と研究者らは書いている。

さらに、PFIC3 ​​肝臓オルガノイドではいくつかの肝臓特有の機能が損なわれており、肝細胞の成熟に問題があることが示唆されています。

全体として、「我々の結果は、肝硬変やHCCへの進行を促進する可能性があるPFIC3に関連する分子機構を示しており、これらの重度の肝疾患の早期発見戦略の開発の標的となり得るタンパク質や細胞プロセスを示唆している」と研究者らは書いている。

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#異常な肝細胞プロセスを特徴とする肝内胆汁うっ滞のタイプ
2024-04-23 17:27:58