生成AIを利用して、ミトコンドリアターゲティングツールキットを拡張します

しばしば細胞の発電所と呼ばれるミトコンドリオンは、細胞機能において重要な役割を果たしており、基本的な研究、代謝工学、疾患療法を標的とする主要なオルガネラになります。既存のミトコンドリアターゲティングシーケンスの数は限られているため、Carl R. Woese Institute for Genomic Biologyの新しい研究は、新しいものを設計するための生成的人工知能の有用性を示しています。

各臓器が人体に重要な役割を果たすのと同じように – 血液を汲み上げるための心臓や呼吸のための肺は、細胞全体の機能に寄与するオルガネラと呼ばれる異なるコンパートメントを含んでいます。これらのオルガネラには、細胞に特定のタスクを実行するための特徴と環境があります。

ミトコンドリオンは、細胞のエネルギーを生成するための特殊なオルガネラであり、そのユニークな環境は、代謝経路を含むさまざまな細胞プロセスに理想的な場所でもあります。機能不全のミトコンドリアも、老化状態と疾患状態に関連しています。

「研究者は、ターゲティングシーケンスを使用せずに効率的に行うことができないミトコンドリアの生物学を研究したいと考えています」と、イリノイ大学アーバナチャンポイイン科のスティーブンL.ミラー化学および生体分子工学のスティーブンL.ミラー椅子であるHuimin Zhao（BSDリーダー/CABBI/CGD/MMG）は述べました。 「しかし、私たちは現在、これらのミトコンドリアターゲティングシーケンスまたはMTSSの可用性によって制限されています。」

細胞の組織とプロセスを維持するために、タンパク質貨物が正しい場所に届けるようにするための複雑なメカニズムがあります。しかし、これらのパッケージをセル全体に送信するためにアドレスとスタンプを使用するのではなく、タンパク質は、ユニークなアミノ酸標的配列によって特定のオルガネラへの送達のためにタグ付けされます。

長さ10〜120アミノ酸の自然範囲に見られるMTSSは、平均約35アミノ酸です。現在、ほんの一握りのMTSのみが特定され使用されており、シーケンスには予測可能なパターンが不足しているため、新しい人工的なパターンを設計することは困難です。 「特徴付けられたMTSはわずかしかありません。人々は同じシーケンスを何度も使用しています」と、Zhaoのグループの出版物の最初の著者で元博士課程の学生であるAashutosh Boob氏は述べています。

「問題の1つは、異なる助手席タンパク質に異なる最適なターゲティングシーケンスがあることです。次に、同じシーケンスが頻繁に使用される場合、特に代謝工学で実際に相同組換えと遺伝的不安定性につながる可能性があります。

課題は、MTSのミトコンドリアターゲティング能力が、2Dアミノ酸配列ではなく、3D空間の化学的および構造的特性から生じることです。生成AIは、トレーニングデータ（この場合は自然界で見られるMTSS）に複雑なパターンを見つけることで、この問題を解決できます。これは、人間が認識してつながることが困難です。

Variation Autoencoderと呼ばれる監視されていないディープラーニングフレームワークを使用して、研究チームは、積極的に充電され、両親媒性があり、αヘリックスを形成する傾向があるなど、MTSの重要な機能を特定しました。その後、100万個のAIに生成されたMTSSを設計し、41個のミトコンドリアターゲティング能力を実験的にテストしました。検証研究に共焦点顕微鏡を使用して、酵母、植物細胞、哺乳類細胞で50〜100％の成功率を達成しました。

AI生成されたMTSSの有用性をさらに実証するために、研究者は代謝工学とタンパク質送達の両方にターゲティングシーケンスを適用しました。彼らはまた、AIがミトコンドリアと葉緑体の両方のデュアルターゲティングシーケンスの進化にどのように役立ち、理解できるかを示し、この技術を使用して研究できる科学的質問の幅を強調しました。

全体として、この研究は、ラボからの最初の生成AI出版物として、Zhao研究グループにとって重要なマイルストーンです。この研究は、AIの調査結果を検証するために行われた実験作業の深さにおいて特にユニークでした。

「ラボのターゲティングシーケンスを特徴付けるには多くの時間がかかりましたが、代謝工学と治療の両方の観点から、彼らのアプリケーションを強調したかったのです」とBoob氏は言いました。 「このプロジェクトは私の博士号のかなりの部分に及び、研究室を超えて専門知識を広げるように挑戦しました。それは、批判的に考え、厳密な科学的研究を設計する能力を強化し、それが楽しくてやりがいのある楽しいペースの環境で偉大な人々と仕事をする機会を与えてくれました。」

Zhaoは、「AIは現在非常に暑く、特に科学的領域でAIの潜在的な応用を知ることに本当に興味があります。このプロジェクトは、生成AIが合成生物学とバイオテクノロジーの有用なツールであることを明確に示しています。」

Boob AG、Tan SI、Zaidi A、Singh N、Xue X、Zhou S、Martin TA、Chen LQ、Zhao H.
分散自己エンコーダーを使用した真核生物全体の多様な機能的ミトコンドリアターゲティングシーケンスの設計。
ナットコミューン。 2025年5月4日; 16（1）：4151。 doi： 10.1038/s41467-025-59499-3