独創的なテクノロジーが医学と農業の両方を変える可能性がある

20年前、アメリカの生化学者クレイグ・クルーズとレイ・デシェイズは、病気の原因となるタンパク質を標的とする革新的な新しいアプローチを思いつきました。 クルーズ氏によれば、根底にあるアイデアは「医薬品開発をこれまでとは異なる方法で行う」というものでした。

あるうちに 約20,000種類のタンパク質 人間の体の中で、 いくつかの研究 彼らは、小分子薬を設計するためにタンパク質表面の結合ポケットを見つけ、その機能を阻害するという従来の薬理学的方法を使用して創薬可能となるのはそのうちの 4 分の 1 未満であると推定しています。

その結果、多くの一般的な疾患に対するタンパク質標的は、単に適切な結合部位または十分に強力な阻害剤を欠いているという理由から、長い間、とらえどころのないままでした。 さらに、適切なタンパク質の機能を阻害するために血流中の十分な薬物レベルを維持する必要があるため、副作用が発生する可能性があります。

「タンパク質に結合してタンパク質を阻止するという、ちょっとした大槌のようなアプローチです」とクルーズ氏は言う。 「問題は、これらの薬物が永久に結合するわけではなく、剥がれると不正なタンパク質が再び不正になることです。 したがって、結合部位を飽和させるには、2 倍、5 倍、場合によっては 10 倍の量の薬物が必要です。」

乗組員とデシェイズは、ユビキチン – プロテアソーム システムとして知られる、すべての細胞内に存在する天然のゴミ処理機構を利用する、より良い方法があるに違いないと考えました。 このシステムでは、問題のあるタンパク質はユビキチンと呼ばれる調節タンパク質によって除去されるようにタグ付けされ、その後プロテアソームによって分解されます。

研究者らは、2つの結合リガンドを備えたPROTACと呼ばれる双頭のダンベル型の薬物を考案した。 1 つの部位が問題のあるタンパク質に結合し、もう 1 つの部位が別の酵素タンパク質を動員することができます。 E3リガーゼと呼ばれる。 その結果、PROTAC がこれら 2 つのタンパク質を結合させ、E3 リガーゼが問題のあるタンパク質をユビキチンでタグ付けし、プロテアソームによる分解の対象となるようにマークします。

「明らかな利点は、1 つの PROTAC 分子でリクルート、タグ付け、破壊を複数回行うことができることです。つまり、使用する薬物の量が大幅に減ります」とクルーズ氏は言います。 「あまり多くを約束するつもりはありませんが、理論的には、副作用が少なくなる可能性があることを示唆しています。」

過去 10 年間にわたり、PROTAC は、複数のクラスの疾患原因タンパク質を薬剤化するための最も刺激的な新しいアプローチの 1 つとして浮上しており、バイオテクノロジー企業と大手製薬会社の両方が研究を進めています。 特に、一部の企業は劣化の方法として PROTAC を検討しています。 足場タンパク質 特定の疾患に関連するより大きなタンパク質複合体の形成を防ぎます。 他の研究者は、細胞の活動を調節する新しい方法としてそれらを利用することを検討しています。 転写因子、 体中の細胞のさまざまな遺伝子を作動させるマスター調節因子であり、場合によっては慢性疾患を引き起こします。

この分野の大手企業の 1 つである Arvinas は、満たされていないニーズが高い ER+/HER2- 乳がん患者向けの臨床開発で唯一の PROTAC を開発しました。 アルビナス社は、今年後半にこの患者集団を対象とした第 3 相試験のトップラインデータを報告する予定です。 会社も さらに試験が進行中である 前臨床研究では B 細胞リンパ腫やその他の悪性腫瘍を対象とした PROTAC を使用し、前立腺がんの研究を行っています。 (Leaps は 2019 年に Arvinas に投資し、同社は 2020 年に上場しました。Leaps はもう株主ではありません。)

他の数社は現在、がん細胞へのより正確な送達を可能にする方法として、PROTAC と抗体薬物複合体を組み合わせるというアイデアを追求しています。 ポーランドに本拠を置くCaptor Therapeutics社はこのアプローチを積極的に検討しており、米国のOrum Therapeutics社はHER2発現乳がんに対するそのような薬剤候補の第1相試験を実施している。 昨年11月、ブリストル・マイヤーズ スクイブ社 取得した オルム社の急性骨髄性白血病やその他のCD33発現悪性腫瘍の治療薬候補で、1億8000万ドル相当の契約となっている。

しかし、これまでのところ、がんはPROTAC開発の主な商業的焦点であったが、こうした標的を絞ったタンパク質分解アプローチは、これらの薬剤が血液脳関門を通過する能力があるため、今後数年のうちに神経変性疾患においても大きな進歩をもたらす可能性がある。

アルビナスこれら 実施された前臨床研究 この研究は、PROTACがロイシンリッチリピートキナーゼ2（LRRK2）と呼ばれる足場タンパク質を分解する可能性があることを示しており、このタンパク質はパーキンソン病と進行性核上性麻痺と呼ばれる稀な神経疾患の両方の根底にある疾患過程に関与していると考えられている。 同社が現在実施しているのは、 第1相試験 神経変性疾患患者を対象とした新しいPROTACの開発。

PROTAC の新しい用途の中には、慢性疾患をはるかに超えて農業の分野にまで広がる可能性もあります。 ユビキチン-プロテアソームシステムは動物から昆虫、さらには植物に至るまで多くの種で保存されているため、PROTACは現在、害虫駆除の新しい手段として研究されています。

2019年、LeapsとArvinasは共同で農業バイオテクノロジー企業Oerth Bioを設立し、新規農薬としてPROTACを開発すると同時に、農業がもたらす広範な環境への影響を軽減することを目指した。 今月初め、オースは、PROTAC が害虫の特定の標的タンパク質をどのように分解できるかを実証する新しい特許を公開し、作物を保護するだけでなく有益な生物も保護できる将来の製品の準備を整えました。 これは、新しい手法を必死に模索している分野における大きな進歩です。

Oerth Bio の CEO、John Dombrosky 氏は、気候変動、農薬耐性の問題の増大、農業における安全基準の高まりを受けて、新しい作物保護ソリューションの必要性が不可欠であると述べています。

「抵抗性は重要な問題であり、これらの厄介な害虫の個体数を制御するには新しい技術が不可欠です」とドンブロスキー氏は言います。 「規制当局の監視が差し迫っているため、このニーズは飛躍的に高まります。 専門家は、2035 年までに約 200 億ドル相当の農薬製品が市場から排除されると推定しています。 PROTAC は、固有の安全機能と新しいメカニズムを標的にし、抵抗を回避する能力を備えた有望なソリューションを提供します。」

将来的には、ドンブロスキー氏は、PROTAC のさらに革新的な使用法を構想しており、植物の標的タンパク質を分解することで気候変動から生じるいくつかの課題に対処し、熱ストレスの緩和、水の効率の向上、肥料への依存の軽減を支援します。

世界の温暖化に伴い、マラリアやデング熱などの媒介疾患の脅威が増大しており、これまでそのような疾患が発生したことのないヨーロッパや地球上の一部の地域にも感染が広がり始める可能性があります。 コラボレーション BASFアグリカルチュラル・ソリューションズ、SwissTPH、およびビル・アンド・メリンダ・ゲイツ財団の資金提供を受けたPROMEGAとの提携により、PROTACを使用して蚊の重要な細胞機能を破壊し、蚊の生殖能力に影響を与え、それによって病気の伝播率を低下させることで、この新たな懸念に取り組む新たな方法の研究を開始しました。 。

Crews にとって、PROTAC が提供する多くの可能性は、今後数年で医療分野と農業分野の両方に変革をもたらす可能性があります。

「このタンパク質分解アプローチがどのように使用されるかについては、多くの例があります」と彼は言います。 「病原体や害虫に対する耐性を高めるために植物の遺伝子組み換えを試みる必要はありませんが、このアプローチは社会に広く受け入れられていませんでしたが、今では植物の成長を促進するタンパク質を制御することで同じ結果を達成することができます。自然の植物の免疫システムに影響を与えるか、それらの病原体自体に直接影響を与えるのです。」

この記事に関するさらなる調査と報告をしていただいた David Cox に感謝します。