特殊な糖タンパク質は血液脳関門を支えますか？

2025年2月28日

血液脳関門は、正常な老化中および神経変性疾患中に弱くなりますが、その理由は完全には理解されていません。 2月26日の自然では、カリフォルニア州スタンフォード大学のTony Wyss-CorayとCarolyn Bertozziが率いる科学者が提案をベンチャーします。マウスでは、ムチンドメイン糖タンパク質、脳血管の内部に並ぶ炭水化物メッシュワークの成分が年齢とともに衰えていることがわかりました。若いマウスでは、これらの甘いボトルブラシ型のタンパク質を薄くして、脳血管が漏れました。逆に、古いマウスのタンパク質のグリコシル化を促進することで、血液脳関門が固まりました。これは、メモリの滑りを防ぐのにも役立ちました。

• マウスでは、血管上のムチンドメイン糖タンパク質が年齢とともに衰えています。
• 古いマウスの豊富さを高めると、血液脳の障壁が固まりました。
• これらの糖タンパク質は、アルツハイマー病やハンティントン病でも衰退しています。

調査結果は、神経変性に関連する場合があります。著者らは、死後のアルツハイマー病およびハンティントンの脳からの血管におけるムチン・ドメイン糖タンパク質の希少性を検出した。これは、これらの障害の漏れやすい血管に寄与する可能性がある、と彼らは示唆した。 Wyss-Corayは、グリコシル化が一般的には理解されると考えています。 「分子と細胞のグリコシル化のパターンを解き放つことで、分子情報の広大な群れが発見されると信じています」と彼はAlzforumに書いた。

他の科学者は感銘を受けました。 「これは、血液脳の障壁分野のパラダイムシフトの出版物です」と、ツーソン大学のトム・デイビスはアルツフォームに手紙を書きました。ニュージーランドのオークランド大学のジャスティン・ラステンホーフェンとテイラー・スティーブンソンは、その結果が説得力があることを発見しました。 「ムチンドメイン糖タンパク質の血液脳関門の安定性への寄与は、斬新で重要な発見です」と彼らは書いています。ポートランドのオレゴンヘルスアンドサイエンス大学のジェイコブレイバーは、研究データが豊富で、治療開発の可能性を秘めています（以下のコメント）。

ボトルブラシバリア。 脳の血管を覆うグリコカリックス層（紫、左）は、ボトルブラシ型のムチンドメイングリコタンパク質（右）を含む多数の糖タンパク質、グリコリピド、およびプロテオグリカン（右）で構成されています。 [Courtesy of Shi et al., Nature.]

脳血管は、グリコカリックスとして知られる厚くて砂糖層でコーティングされています。プロテオグリカン、糖タンパク質、グリコリピッドで構成されたこのメッシュワークは、内皮細胞を保護するのに役立ちます。血液細胞が血管壁にどれだけうまく付着し、内皮細胞と通信するかを調節し、血管壁を通る分子の輸送を調節します。科学者は、グリコカリックスが血液脳の障壁に寄与すると考えていますが、これがどのように機能するかについてはほとんど知られていません（Kutuzov et al。、2018; Ando et al。、2018）。

血液脳の障壁は年齢とともに弱くなるため、第一著者のソフィア・シーは、生後3ヶ月および21ヶ月の野生型マウスのグリコカリックスを比較しました。古いマウスでは、この層は約半分厚かった。これは古い血管の調製のアーティファクトかもしれないと考える人もいます。それでも、RNA-seq分析では、古い内皮細胞で最も抑制された遺伝子は、ムチンドメイン糖タンパク質に糖を加える酵素であることがわかりました。ムチンドメインは、セリン、スレオニン、プロリンが豊富な繰り返し配列で構成されており、多くのタンパク質に見られます。酵素は、これらの残基に砂糖鎖を付着させ、O-グリコシル化として知られるプロセスです。これらの密なサイドチェーンの結果として、ムチンドメイン糖タンパク質は「ボトルブラシ」構造を発達させます（上の画像）。

漏れやすいパイプ。ムチンドメイン糖タンパク質がマウスの脳血管（右）で薄くなった場合、静脈内注射色素（金）が皮質に浸透しましたが、コントロールでは留まります（左）。 [Courtesy of Shi et al., Nature.]

ムチンドメイン糖タンパク質が減少するとどうなりますか？著者らは、アデノウイルスを使用して3か月のマウスの脳内皮細胞でC1GALT1を倒しました。 8週間後、ムチンドメイン糖タンパク質は古いマウスと同じくらいまばらでした。特に、血液脳関門は漏れやすくなり、静脈内注射染料が皮質に浸透します（上の画像）。著者が代わりにムチナーゼを注入してムチン糖タンパク質を直接噛むと、効果はより劇的でした。 24時間の曝露とともに、脳血管が漏れ始め、48時間で出血し、赤血球が脳に浸透することを可能にしました（下の画像）。

穴を開ける。 若いマウスでは、厚糖葉層（左）がムチナーゼ注射後に露出度の高い（中）になります。これは出血につながり、赤血球が容器から逃げます（右）。 [Courtesy of Shi et al., Nature.]

ムチン糖タンパク質がどのようにバリアをしっかりと維持するかは不明です。しかし、著者らは、ムチナーゼ注射後、以前の約半分の無傷のタイト接合部があり、約50％が反応性酸素種があったことに注目しました（下の画像）。セントルイスのワシントン大学のジョナサン・キプニスとレオン・スミスは、負に帯電したグリコーリックスは、免疫細胞やサイトカインとの相互作用から内皮細胞を保護するのに役立つと推測しました。 RustenhovenとStevensonは、ムチンドメイン糖タンパク質の低下が、老化脳に浸透する末梢免疫細胞に寄与するかどうか疑問に思いました。

緩いジャンクション？ 通常、脳血管の緊密な接合部は壊れていないシール（白いアスタリスク）を形成しますが、24時間のムチナーゼ治療の後、ギャップが発生（赤い矢印）または完全に分離します（赤アスタリスク）。 [Courtesy of Shi et al., Nature.]

神経変性疾患は、ムチンドメイン糖タンパク質に対する老化と同様の影響を及ぼしますか？ AD、HD、パーキンソン病、およびその他の神経変性疾患では、漏れやすい血液脳の障壁が発見されています（2015年2月のウェビナー、2015年9月ニュース; Al-Bachari et al。、2020）。著者らは、ADおよびHD脳からの既存のSnRNA-seqデータセットを分析し、8つのO-Glycan生合成酵素の一貫した低下を発見しました（Yang et al。、2022; Garcia et al。、2022）。これを支持すると、死後の広告脳からの血管の染色は、年齢が一致したコントロールと同様に、約3分の2のムチンドメイン糖タンパク質と同じくらいの約3分の2を検出しました。

アルツハイマー病。 AD脳からの血管（下）は、健康なコントロール（上）の血管よりも少ないCigalt1（赤）およびムチンドメイン糖タンパク質（紫）を発現します。 [Courtesy of Shi et al., Nature.]

将来の研究では、著者は、異なる脳領域の年齢や疾患とのグリコカリックスのグリコシル化がどのように変化するかをさらに探求します。彼らはまた、グリコカリックスのムチン型O-グリコシル化の足場として機能する基礎となるタンパク質を特定したいと考えています。

コメンターは、調査結果が新しい治療戦略を指し示していることに同意しました。 「ウイルスベクターを使用してグリコカリックスを標的とする能力は、この作業を、グリコーリックスを形成する酵素を標的とする薬物のいずれかを介して翻訳できることを示唆しています。

ウェビナーの引用

1. 漏れやすい血液脳関門アルツハイマー病の前兆？ 2015年1月30日

ニュースの引用

1. 血液とCSFの間の障壁、脳はAβへの収穫 – 悪いことではありませんか？ 2015年9月18日

紙の引用

1. Kutuzov N、Flyvbjerg H、Lauritzen M。
   血液脳関門へのグリコカリックス、内皮、および血管外コンパートメントの貢献。 Proc Natl Acad Sci US A. 2018 Oct 2; 115（40）：E9429-E9438。 EPUB 2018 9月14日
   PubMed。
2. Ando Y、Okada H、Takemura G、Suzuki K、Takada C、Tomita H、Zaikokuji R、Hotta Y、Miyazaki N、Yano H、Muraki I、Kuroda A、Fukuda H、Kawasaki Y、岡本H、吉田S、ogura s。
   毛細血管内皮グリコカリックスの脳特異的超微細構造と血液脳関門のその可能性のある寄与。 Sci Rep。 2018年11月30日; 8（1）：17523。
   PubMed。
3. Al-Bachari S、Naish JH、Parker GJ、Emsley HC、Parkes LM。
   パーキンソン病では、血液脳関門の漏れが増加しています。フロントフィジオール。 2020; 11：593026。 EPUB 2020 12月22日
   PubMed。
4. Yang AC、Vest RT、Kern F、League AC、Agam M、Maat CA、Losada PM、MB、Schan MB、Schaum N、Khoury N、Toland N、Toland N、Calcutata N、Calcutatawala K、PálovicsH、Shin H、Shin H、Shin A Schelture Gate、Scheumber WJ、Chu P、Chere WJ、Chu P、Chamber WJ、Schelture WJ、Chu PL、Schellower Gate。 McNerney MW、Keller A、Wisssyn T。
   ヒトの脳血管アトラスは、アルツハイマー病の多様なメディエーターを明らかにします。自然。 2022年3月; 603（7903）：885-892。 EPUB 2022 2月14日
   PubMed。
5. Garcia FJ、Sun N、Lee H、Godlewski B、Mathys H、Galani K、Zhou B、Jiang X、NG AP、Mother J、Tsa LH、Bennett DA、Sahin M、Kellis M、Heiman M。
   人間の脳血管の単一細胞解剖。自然。 2022年3月; 603（7903）：893-899。 EPUB 2022 2月14日
   PubMed。

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