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2026-01-19 09:02:00
ベルギーの研究者らによって行われた研究では、運動ニューロン軸索の初期の分子欠損が筋萎縮性側索硬化症（ALS）の発症と進行に寄与している可能性があることが示されている。この発見は、神経変性プロセスの初期に現れる脆弱なメカニズムを浮き彫りにし、治療の可能性を秘めた新たな研究の方向性を示しています。
運動ニューロンには、中枢神経系 (CNS) を筋肉に接続する非常に長い軸索があります。適切に機能するために、これらの軸索は必要なタンパク質の一部を局所レベルで直接生成する必要があり、ニューロンの細胞体で生成されるタンパク質だけに依存することはできません。
このプロセスを研究するために、VIB (フランダース生物工学研究所) とルーヴェン大学の研究者たちは、 彼らは使った 空間トランスクリプトミクス。細胞の異なる領域における遺伝子発現の分析を可能にする技術。分析は、成体マウスの脳の細胞体と運動ニューロンの軸索で別々に行われました。
その結果、軸索にはタンパク質合成に関与する分子が驚くほど高レベルで含まれていることが示されました。
RNA結合タンパク質FUSに病原性変異を伴うALSモデルでは、この局所的なタンパク質生産システムが深刻な影響を受けました。この欠損は、遺伝情報をタンパク質に翻訳するプロセスに不可欠な活性型Eif5aタンパク質の軸索からの喪失と相関していた。
Eif5a は、ハイプシン化と呼ばれる特定の化学修飾を行った後にのみ機能するようになります。これはタンパク質の翻訳後修飾の独特な生化学的プロセスであり、特定のアミノ酸であるリジンがハイプシンに変換されます。
研究者らは、このプロセスが Dohh 酵素に依存していることを示しました。 ALS関連変異のあるニューロンでは、活性型のEif5aが特に軸索から欠落しており、ニューロンの残りの部分に存在しており、局所的なタンパク質合成の減少につながっていた。軸索にヒプシン化に必要な天然分子であるスペルミジンを補充すると、Eif5a 活性が回復しました。これにより、局所的なタンパク質産生、軸索構造、ニューロン活動が改善されました。
著者らは、これらの欠陥は、目に見えるニューロンの変性が起こるずっと前に、局所的に軸索に現れると指摘している。軸索タンパク質合成の回復により、ALS のいくつかのモデルで疾患に関連した損傷が減少しました。同様の効果は、FUS および TDP-43 タンパク質に関連する ALS 型のショウジョウバエモデルでも観察され、このメカニズムがこの疾患のいくつかの変異型に関連している可能性があることが示唆されました。
雑誌に掲載された研究 自然神経科学は臨床的に適用可能な治療法をまだ提供していませんが、Eif5a ヒプシンネーションが将来の研究の有望な標的であると特定しています。
また、この研究は、遺伝子発現の空間解析が、ニューロンの異なる区画で発生し、神経変性疾患において重要な役割を果たす初期機構を特定するために不可欠であることを示している。
#潜在的な治療標的として特定された筋萎縮性側索硬化症に関与する分子機構