減量・糖尿病治療薬はMASHに良い治療効果をもたらす

ミラノ — SYNERGY-NASH第2相試験の結果によると、減量および糖尿病治療薬チルゼパタイドは代謝機能障害関連脂肪肝炎（MASH）および肝線維症を解消した。

生検でMASHと線維化が確認された190人の参加者のうち、治療レジメンの推定では、プラセボ群の10％と比較して、週1回の5mgチルゼパタイド群では患者の44％、10mg群では50％、15mg群では62％で線維化の悪化なしにMASHが解消したことが示された（ポ欧州肝臓学会年次総会。

試験の結果は同時に ニューイングランド医学ジャーナル。

「MASHは米国における肝臓移植の原因として2番目に多い疾患であり、新たな治療法の必要性を浮き彫りにしている」とロンバ氏はコメントした。 プレスリリース チルゼパチド製造業者イーライ・リリー社から発表された。「病気の進行を遅らせ、深刻な健康上の合併症を軽減できる治療選択肢が緊急に必要とされていることを考えると、この研究は意義深い。」

グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）とグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）受容体作動薬の組み合わせは、 2 型糖尿病に対する FDA 承認 (ムンジャロ) 2022年に続いて 肥満または太りすぎの管理に対する FDA 承認 (Zepbound) 2023年。

ロンバ氏はまた、ティルゼパタイドまたはプラセボの投与を永久的に中止した後に得られたデータを除き、ランダム化されたすべての参加者を対象とした有効性分析も発表した。その分析では、有効性推定値により、5 mg ティルゼパタイド群の患者の 51.8%、10 mg 群の患者の 62.8%、15 mg 群の患者の 73.3% が線維化の悪化なしに MASH が解消したのに対し、プラセボ群では 13.2% であったことが示された。

主要な副次評価項目では、MASHの悪化なしに少なくとも1つの線維化ステージが減少した参加者の割合は、それぞれ5mg、10mg、15mgのティルゼパチドを服用した参加者で55%、51%、51%であったのに対し、プラセボ群では30%であった（ポ

質疑応答でプラセボ群の反応率が30%であることについて尋ねられたとき、ルンバ氏は「これは本当に少数の暴虐だ」と推測した。プラセボ群の患者は合計48人だったが、治療群の参加者総数はその約3倍だった。「だからこそ、精度の推定値は明確ではないと思う」と同氏は説明した。

フランス、クリシーのパリ・シテ大学の医学博士、ローラン・カステラ氏は、なぜこの試験でチルゼパタイドに「線維化に対する用量効果がない」ように見えるのか知りたがっていました。ルンバ氏は、これもまた小規模な第 II 相試験設計による影響である可能性が高いと答えました。「通常、各群に 300 人の患者がいれば、用量反応が見られるようになると思います」と同氏は指摘しました。「ピーク効果が中間のどこかにある可能性もあります。」

研究対象者全体のうち、52週目にNAFLD活動スコアが2ポイント以上減少し、そのスコアの2つ以上の要素が少なくとも1ポイント減少した参加者の割合を見ると、治療群の参加者の約72％から78％に有意な改善が見られ、プラセボ群では約37％であった（ポ

MRI で評価した肝臓脂肪含有量と肝臓線維性炎症、および振動制御一過性エラストグラフィーで評価した肝臓硬度にも大幅な減少が見られました。

「組織学的所見は線維症のバイオマーカーの変化によって裏付けられている」とロンバ氏は出席者に語った。血清バイオマーカーの評価により、NAS≥4のMASHのバイオマーカーであるNIS4の大幅な減少が明らかになった（ポポ

安全性分析では、チルゼパチド投与群の 92% とプラセボ群の 83% で有害事象が報告されました。チルゼパチド投与群で最も多くみられた有害事象は胃腸障害で、96% が軽度から中等度の重症度でした。治療中止は治療群とプラセボ群で同程度で、各群で約 4% でした。

重篤な有害事象の割合は両グループとも約 6.2% で同様でした。肝硬変への進行は、ティルゼパタイドを投与された患者では 2.8% であったのに対し、プラセボ群では 4.2% でした。Loomba 氏は、参加者に肝機能不全は見られず、薬剤誘発性肝障害の証拠もなかったと指摘しました。判定された主要な心血管有害事象は、一過性虚血発作で、ティルゼパタイド 5 mg 群で発生しました。胆嚢関連の有害事象は、ティルゼパタイド群で 2.8%、プラセボ群で 2.1% 発生しました。急性膵炎の症例は報告されていません。

SYNERGY-NASH試験は、用量設定を目的とした多施設ランダム化試験で、2020年1月から2023年1月の間に190人の参加者が登録されました。参加者のうち、57%が女性、年齢の中央値は約54歳、86%が白人でした。ベースラインでの平均ボディマス指数（BMI）は36で、58%が2型糖尿病でした。ベースラインで参加者の43%にF2肝線維症が認められ、57%にF3線維症が認められました。