消化器がん発生における腸内微生物叢の役割

導入
腸内微生物叢: 動的な生態系
微生物の腸内毒素症と大腸がん
胃がんや ヘリコバクター・ピロリ
微生物の代謝産物と宿主シグナル伝達
宿主免疫応答と腫瘍微小環境
臨床的意義と今後の方向性
参考文献
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導入

結腸直腸がん、膵臓がん、食道がん、およびその他のあまり一般的ではない消化管（GI）がんの発生率の上昇が、50 歳以下の患者、特に人種的および民族的少数派の間で報告されています。新たな証拠は、宿主と微生物叢の代謝クロストーク、免疫調節、および微生物の遺伝毒素が、消化管悪性腫瘍全体の腫瘍の開始、進行、および治療反応において中心的な機構の役割を果たしているということを示しています。重要なのは、マイクロバイオームとがんの関連性の多くは観察研究や前臨床研究から得られており、ヒトにおける因果関係は依然として活発な研究領域であることです。1-3

腸内微生物叢と結腸直腸がんとの相互作用1

腸内微生物叢: 動的な生態系

消化管内の微生物の多様性の減少を特徴とする腸内細菌叢の異常では、病原性分類群の増加が慢性的な軽度の炎症を引き起こします。腸内細菌叢異常には、通常、有益な酪酸を生成する分類群の枯渇が伴います（例、 ローズブリア、 ラクノスピラ科）および次のような炎症促進性病原菌の濃縮 フソバクテリウム・ヌクレアタム腸毒素原性 バクテロイデス フラジリス (ETBF)、PKS 陽性 大腸菌.1-3 ただし、微生物の組成は個人、腫瘍のサブタイプ、消化管の解剖学的領域によって異なり、研究全体で不均一な所見が得られる原因となっています。1,2 この炎症環境は、上皮の完全性を破壊して細胞を増加させる核因子カッパ B (NF-κB) や転写活性化シグナル 3 (STAT3) などの炎症誘発性経路の継続的な活性化を誘導します。増殖.1、3

腸管バリアの破壊は、タイトジャンクションや粘膜免疫を損なう微生物群集の変化の結果としても発生します。このリーキーガット状態により、細菌とその産物（リポ多糖類など）が宿主組織に移行し、免疫活性化がさらに増幅され、腫瘍促進微小環境が維持されます1,3。 大腸菌 そして バクテロイデス フラジリス また、酸化ストレス、活性酸素および窒素種の生成、二本鎖切断を通じて DNA 損傷を誘発する毒素や代謝産物も生成します。1,3 たとえば、pks+ 大腸菌 DNAをアルキル化して二本鎖切断を誘導する遺伝毒素であるコリバクチンを生成する一方、ETBFはE-カドヘリンを切断してβ-カテニンシグナル伝達を活性化するメタロプロテアーゼであるフラジリシンを分泌します。1,2

腸内細菌叢の好生状態と腸内細菌叢の異常状態における細菌の違い。1

微生物の腸内毒素症と大腸がん

微生物の腸内細菌叢異常は、継続的な上皮損傷に寄与する長期にわたる免疫活性化を促進することで結腸直腸がんのリスクを高め、それによって腫瘍の発生と進行をサポートします 1,3。また、腸内細菌叢異常は腸管バリアの完全性を損なうため、細菌や毒素が体内に侵入し、炎症や組織損傷を引き起こしてがんのリスクをさらに高めます。 1,3

腸内細菌叢の異常に関連する微生物（特定の菌株など） 大腸菌 そして バクテロイデス フラジリス、 コリバクチン、二次胆汁酸、活性酸素種（ROS）などの毒素や代謝物を放出し、DNA損傷、ゲノム不安定性、エピジェネティックな変化を直接誘発します。 フソバクテリウム・ヌクレアタム さらに、E-カドヘリンに結合して Wnt/β-カテニンシグナル伝達を活性化する FadA 付着因子を介して腫瘍形成を促進し、c-Myc やサイクリン D1.1 などの癌遺伝子の発現を増加させます。 F. nucleatum また、CpG アイランド メチル化因子表現型 (CIMP) 陽性やマイクロサテライト不安定性 (MSI) など、CRC の特定の分子サブタイプとも関連しています。1 これらの遺伝毒性効果と慢性炎症および腸管バリア破壊の組み合わせが、結腸直腸がんの発症を促進します。1,3

胃がんや ヘリコバクター・ピロリ

ヘリコバクター ピロリ (H. pylori) は、胃がんのリスクに直接寄与する細菌の最も確立された例であり、その結果、グループ I 発がん物質として分類されています。胃粘膜の長期定着 ピロリ菌 慢性活動性胃炎を引き起こし、その間、免疫細胞が浸潤し続け、炎症誘発性サイトカイン、ROS、および活性窒素種 (RNS) を放出します。この慢性炎症状態は、酸化的 DNA 損傷と上皮修復機構の障害を引き起こします。これらはいずれも腫瘍性形質転換にとって理想的な条件です。2,3

慢性炎症によって誘発される ピロリ菌 最終的には進行性の粘膜損傷をもたらし、萎縮性胃炎と酸を分泌する壁細胞の喪失を引き起こし、続いて腸上皮化生が形成されます。コレアカスケードでよく説明されるこれらの前がん性変化は、胃腺がんに対する感受性を高めます。胃の酸性度が低下すると、胃微生物叢がさらに変化し、非胃腸の細菌の定着が可能になります。ピロリ菌 N-ニトロソ化合物などの発がん性代謝物を生成して発がんリスクをさらに高める可能性のある細菌。2,3 この進行は、二次微生物定着体が腫瘍の促進に寄与する「ピロリ菌の開始 – 非ピロリ菌の加速」カスケードとして説明されています。2

並行して、 ピロリ菌 宿主の免疫応答を積極的に操作します。具体的には、細胞毒素関連遺伝子 A (CagA) や空胞化細胞毒素 A (VacA) などの病原性因子が、NF-κB やマイトジェン活性化プロテインキナーゼ (MAPK) 経路などの主要なシグナル伝達経路を調節不全にして、免疫回避、上皮増殖、腫瘍形成を促進します。2,3 CagA 陽性株はさらに活性化します。 Wnt/β-カテニン、PI3K/Akt、JAK/STAT3、ERK/MAPK、および Hedgehog シグナル伝達経路を制御しながら、PD-L1 発現を促進して免疫回避を促進します。エプスタイン・バーウイルス（EBV）関連胃がんは、異なる免疫およびエピジェネティックな特徴を特徴とする、微生物学的影響を受けた別のサブタイプを代表します。 新たな証拠はまた、子嚢菌種の増加を含む真菌の腸内細菌異常症が胃発がんを伴う可能性を示唆しています。2

酢酸、プロピオン酸、酪酸などの短鎖脂肪酸 (SCFA) は、繊維の細菌発酵によって生成されます。恒常性維持中、SCFA は上皮のエネルギー代謝、バリア強化、および制御性 T 細胞 (Treg) の機能を促進し、同時に炎症誘発性シグナルを抑制します。特に酪酸塩は、過度の増殖を制限しながら、形質転換上皮細胞のアポトーシスと細胞周期停止を促進することで抗腫瘍効果を発揮します。1,3 SCFA はまた、G タンパク質共役受容体 (GPR41、GPR43 など) を介してシグナルを伝達し、免疫および腫瘍抑制遺伝子の発現を制御するヒストン脱アセチル化酵素阻害剤として作用します。さらに、トリプトファンの微生物代謝により、インドール誘導体が生成され、アリール炭化水素受容体 (AhR)、免疫細胞の分化と粘膜の恒常性に影響を与える3。

宿主免疫応答と腫瘍微小環境

腸内マイクロバイオームは、消化器がんにおける宿主免疫応答と腫瘍微小環境の重要な構築者です。病原体に関連する分子パターンや代謝産物を含む微生物とその産物は、Toll 様受容体などの宿主パターン認識受容体に関与し、NF-κB などの炎症誘発性シグナル伝達経路の活性化を引き起こします。 NF-κB は、インターロイキン 6 (IL-6)、IL-1β、腫瘍壊死因子 α (TNF-α) などの炎症誘発性サイトカインの発現を誘導し、癌環境を永続させます。2,3

微生物シグナルは、T 細胞の分化、エフェクター機能、枯渇を変化させるだけでなく、上皮細胞や免疫細胞でのプログラムデスリガンド 1 (PDL-1) 発現などの免疫チェックポイントを調節することによって、適応免疫に影響を与えます 2,3。また、腸内微生物は、腫瘍原性 M2 様腫瘍関連マクロファージへのマクロファージの分極を形成し、骨髄由来サプレッサー細胞の拡大を促進して、細胞傷害性を抑制します。 CD8+ T 細胞活性。2 腸内細菌叢異常は、樹状細胞の成熟を損ない、ナチュラルキラー (NK) 細胞の機能を変化させ、腫瘍内の三次リンパ構造の形成に影響を及ぼし、全体として抗腫瘍免疫を再形成する可能性があります。2

臨床的意義と今後の方向性

治療に関しては、マイクロバイオームを標的とした複数のアプローチが研究中です。たとえば、研究者は、微生物の平衡を回復し、治療結果を改善する際の、プロバイオティクス、プレバイオティクス、食物繊維強化、および糞便微生物叢移植（FMT）の役割をますます研究しています。1,2

有望ではありますが、宿主と微生物の複雑な相互作用と人によるばらつきが大きいため、一般的な応用は制限されます。この研究を実際の治療に応用するには、大規模で長期にわたるヒトコホート研究、マルチオミクスプラットフォームの統合、および標準化された分析手法が必要です。1,3

参考文献

1. 1. チントーニ、M.、パロンバロ、M.、ゾリ、E.、 他。 (2025年)。腸内細菌叢と結腸直腸癌の間の相互作用: 文献のレビュー。 微生物 13(6)。 土肥：10.3390/微生物13061410。
   2. モンタナ州エルガナム、MH、ハッサニエン、YA、アミーン、 他。 (2025年)。腸内マイクロバイオームと胃がん：微生物の相互作用と治療の可能性。 腸内病原体 17。 土肥: 10.1186/s13099-025-00729-w。
   3. ユウ、ジェイ、リー、エル、タオ、X、 他。 （2024年）。宿主-腸内微生物叢の代謝相互作用: 将来の消化器がんの正確な診断と治療法の発見のための新たな可能性 – 総説。 腫瘍学/血液学における批判的なレビュー 203。 土肥: 10.1016/j.critrevonc.2024.104480。

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最終更新日: 2026 年 2 月 19 日

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#消化器がん発生における腸内微生物叢の役割
2026-02-19 23:40:00