最近の 栄養素 研究では神経保護特性を評価した カジメ パーキンソン病（PD）におけるロテノンによる神経損傷を軽減するポリフェノール（ECP）。
勉強： カジメポリフェノールは、Nrf2-ARE経路の活性化を通じてパーキンソン病の予防効果がある。 画像クレジット: C Levers / Shutterstock.com
PDとロテノン
パーキンソン病は、筋固縮、振戦、運動麻痺などの運動症状、およびうつ病や認知障害などの非運動症状として現れる一般的な神経変性疾患です。これまでの研究では、パーキンソン病の発症リスクは60歳を過ぎると10年ごとに3倍に増加することが示されています。
世界人口の急速な高齢化により、PD 患者数は 2040 年までに 1,420 万人に達すると推定されています。現在まで、科学者は PD の進行を緩和する治療法を開発できていません。
PD の発症に関連する根本的なメカニズムには、ドーパミン作動性ニューロンの死、ミトコンドリア機能障害、酸化ストレス、細胞内活性酸素種 (ROS) の生成、神経炎症、および α-シヌクレイン タンパク質の異常な蓄積が含まれます。
PD はさらに常染色体優性/劣性または散発性に分類されます。PD 症例の約 10 ～ 15% は遺伝的関連がありますが、残りの症例は散発性と考えられており、さまざまなリスク要因によって発生する可能性があります。たとえば、農薬などの神経毒性物質への曝露などの環境要因は、散発性 PD を発症するリスクを高めます。
ロテノンは、クーベなどの熱帯マメ科植物の根から抽出され、殺虫剤や農薬として広く使用されています。これまでの研究では、経口摂取したロテノンが運動機能障害や胃腸障害を引き起こすことが示されています。メカニズム的には、ロテノンは呼吸鎖電子伝達複合体 I を阻害することでミトコンドリア機能障害を引き起こし、その結果、ROS 生成とアポトーシスが増加します。
核因子赤血球 2 関連因子 2 (Nrf2)-抗酸化応答エレメント (ARE) 経路は、抗酸化酵素、プロテアソーム、ミトコンドリア生合成、抗炎症メディエーターの生成に関連する多数の転写因子を含む、細胞保護遺伝子のカスケードを活性化します。いくつかの研究では、Nrf2-ARE 経路が酸化ストレスに対する適応応答を誘発する上で極めて重要な役割を果たしていることが強調されています。
通常の細胞内条件下では、Nrf2 は細胞質内のシステインに富むタンパク質 Kelch 様 ECH 関連タンパク質 1 (Keap1) に結合し、Keap1 のユビキチン化を促進します。酸化ストレスが存在する場合、Nrf2 は ARE に結合し、抗酸化タンパク質の生成を促進します。
したがって、抗酸化物質を使用して、Nrf2-ARE 経路を標的にしてニューロンを酸化ストレスから保護することができます。この概念は、PD の予防と治療に活用できる可能性があります。
研究について
本研究では、ロテノン誘発性神経損傷に対する ECP の神経保護効果を調査します。 E.採石場 食用の褐藻で、抗酸化作用、抗炎症作用、抗菌作用を持つポリフェノールとフロロタンニンが豊富に含まれています。今回の研究では、総ポリフェノール含有量が 99.4% の市販の ECP を使用しました。
試験管内で 実験はヒト神経芽細胞腫細胞株 SH-SY5Y を使用して実施されました。この目的のため、SH-SY5Y 細胞をさまざまな濃度の ECP とロテノンで処理し、その後、細胞生存率と細胞内 ROS レベルを評価しました。ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸 (NADPH) デヒドロゲナーゼ 1 (NQO1) と Nrf2 発現レベルも測定しました。
マウスを実験室環境に順応させた後、マウスをランダムにコントロール、ロテノン、ECP(L)、ECP(H)の各グループに分け、各グループに6匹ずつ割り当てました。ECP(L)グループのマウスには20 mg/kgのECPが投与され、ECP(H)グループのマウスには240 mg/kgのECPが投与されました。コントロールグループを除くすべてのマウスには、30日間毎日ロテノンが経口投与されました。
すべてのマウスは、ポールテストやワイヤーハンギングテスト、非運動機能評価など、いくつかの運動機能テストを受けました。研究期間の終了時に、結腸と脳の組織が摘出され、組織病理学的分析が行われました。
研究結果
の 試験管内で 実験では、ロテノンの毒性は用量依存的であり、その後のECPの治療用量として200ナノモル（nM）が選択されたことが実証された。 効能 実験。200 nM ロテノンに曝露した後、12.5 µg/mL ECP は細胞生存率と ROS 発現を対照レベルまで十分に回復させました。ECP 処理では、ロテノンのみ処理した細胞と比較して Nrf2 の核移行が増加し、酸化ストレス応答が活性化されたことを示しています。
Nrf2 は p62 遺伝子の誘導を媒介し、正のフィードバック ループを通じて Nrf2 の活性化をサポートします。ロテノンに曝露された細胞を ECP 処理すると、p62 メッセンジャー リボ核酸 (mRNA) レベルの大幅な増加が観察されました。
運動機能テストでは、ECP を投与されたマウスはロテノンを投与されたマウスと比較して、T ラン時間が短くなり、筋力が向上しました。
胃腸機能障害は、PD 患者によく見られる自律神経症状です。ECP 治療が非運動症状にも影響を及ぼすかどうかを調べるために、結腸組織の組織病理学的分析を実施しました。その結果、ECP 治療は、レトノンのみを投与したマウスの結腸で観察された効果と比較して、腸の運動機能の回復に成功しました。
チロシン水酸化酵素 (TH) はドーパミンの合成に関与する律速酵素であるため、中脳の黒質のドーパミン作動性ニューロンの機能の分析には TH 発現がよく使用されます。今回の研究では、ロテノンに曝露したマウスの脳の免疫組織化学分析により、対照マウスと比較して TH 発現が減少していることが示されました。しかし、ECP 処理により、用量依存的に TH 陽性発現が大幅に回復しました。
結論
ECP 治療は、ロテノンへの曝露後に Nrf2 の核移行、NQO1 活性、および NQO1 mRNA 発現の増加につながります。さらに、研究結果では、ECP が ROS 抑制と 5′ アデノシン一リン酸 (AMP) 活性化タンパク質キナーゼ (AMPK) 活性化によって神経損傷を修復することが実証されており、この化合物が PD の治療に治療効果を発揮する可能性があることが示されています。しかし、臨床使用を加速するには、ECP 活性に関与する正確なメカニズムを解明するための今後の研究が必要です。
ジャーナル参照:
- 安田裕也、徳松哲也、上田千尋、 等 (2024) Ecklonia cavaポリフェノールはNrf2-ARE経路の活性化を通じてパーキンソン病の予防効果がある。 栄養素 16（13）；2076年。 ドイ:10.3390/nu16132076
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