活性酸素種 (ROS) は、以下の疾患を持つ患者の治療抵抗性において重要な役割を果たしているようです。 急性骨髄性白血病 (AML)。 しかし、新しいレビューでは、ROS が果たす正確な役割は複雑であり、ROS を実用的な治療標的に活用することは決して簡単ではないことを説明しています。 調査結果が発表されました 日記で 抗がん剤耐性。
研究者らはまず、AMLにおける治療抵抗性の課題について概説した。 標準的な導入療法を受けているAML患者の完全寛解率は、患者の年齢や遺伝的特徴などの特徴に応じて、約40％から90％以上まで変動すると研究者らは説明した。
「しかし、若い患者の少なくとも50％、60歳以上の患者の80％は5年以内に再発を経験するだろう」と研究者らは指摘し、追加の化学療法や造血幹細胞移植を行ったとしても、ほとんどの患者は5年生存できないだろうと付け加えた。 「ほとんどの場合、始祖白血病クローンは化学療法後も持続し、数年後の再発の基礎を確立したことが示されています。」
したがって、AMLに関する最近の研究の多くは、再発の原因として白血病幹細胞(LCS)を調査することに焦点を当てていると著者らは述べた。 これらの細胞はエネルギーを酸化的リン酸化 (OXPHOS) に依存しています。 選択的BCL-2阻害剤であるVenetoclax（Venclexta; Abbvie/Genentech）はOXPHOSを抑制し、この薬の抗白血病活性を高めると著者らは指摘した。 しかし、その効果には限界があると彼らは言う。
AML 表現 | 画像提供者: Andrey – Stock.adobe.com。
「さまざまな研究で有望な反応が示されているにもかかわらず、AML患者ではVENベースの併用に対する耐性が現れる可能性がある」と著者らは述べている。 Tonks氏らによると、これまでの研究では、ベネトクラクスと併用療法に最初に反応した患者の大多数が約1年以内に再発したことが示されているという。
OXPHOS の役割の理解により、OXPHOS の副産物である ROS の研究が増加しました。 しかし、研究者らは、ROSは複数の方法でAML耐性に影響を与えるようだと述べた。
「薬剤耐性に対するROSの寄与は、その濃度、根本的な生産源、または治療の種類によって影響を受けると考えられており、したがって複雑である」と研究者らは書いている。 集中力の点では、ROS の高レベルと低レベルの両方が治療抵抗性と再発に影響を与える可能性があります。
「ROSレベルの低下は、白血病幹細胞性の維持、化学療法に対する感受性の低下、将来の再発リスクの増加と関連している」と著者らは説明した。 「対照的に、NOX2を介したROS生成は追加のエネルギー源を提供することでAML細胞の生存を高める可能性があります。 これは、微小環境の間質細胞から AML 細胞へのミトコンドリアと必須代謝産物の移動を仲介することによって起こります。」
NOX2 が生成する ROS は、AML 細胞の代謝変化を誘導し、化学療法に対する保護を与え、微環境を変化させて免疫成分を抑制する可能性があります。
AML 治療抵抗性に対する ROS の寄与は複雑であるため、ROS を直接標的とすることも課題です。 一方、NOX2 をターゲットにすることは有望です。
「最近増えている証拠は、治療抵抗性におけるNOX2の重要性を浮き彫りにしている」と著者らは書いている。 「予備データは、治療抵抗性における NOX2 発現の予測的役割さえ示唆しています。」
著者らは、既に入手可能なNOX2阻害剤が多数あり、潜在的な治療選択肢として今後の研究の対象となるはずだと述べた。
「あるいは、ROSやその基質を直接標的にするのではなく、ROSによって変化するシグナル伝達経路の詳細な分析を実施し、それらを潜在的な治療標的として探索することは、AMLにおける追加の治療標的の開発における研究に代替手段を提供することになる」と研究者らは結論付けた。
参照
Khorashad JS、Rizzo S、Tonks A. 活性酸素種と、急性骨髄性白血病の病因および治療抵抗性におけるその役割。 抗がん剤。 2024;7:5。 2024 年 2 月 22 日公開。doi:10.20517/cdr.2023.125
1710681432
#活性酸素種の研究はAML治療抵抗性への対処に役立つ可能性がある
2024-03-17 13:04:01