何千年もの間、ウイルスは生物学を巧みに操ってきました。しかし、ウイルスの働きについては科学者が知らないことがたくさんあります。その理由の 1 つは、ウイルスのタンパク質がどのように機能するかについての知見が比較的乏しいためです。新しい研究では、イノベーティブ ゲノミクス研究所のジェニファー ダウドナのグループの科学者が、ウイルスのタンパク質の予測構造のデータベースを導入し、それを使用してこれまで謎だったタンパク質の機能を発見しました (Nature 2024、DOI: 10.1038/s41586-024-07809-y）。
研究者は、類似した配列を持つ関連タンパク質についての知識から、未知のタンパク質の機能について何かを学ぶことが多い。しかし、何万ものウイルスタンパク質の配列は、既知のタンパク質とほとんど、あるいはまったく類似していない。科学者は、まったく異なる配列が、予想外に類似した 3D 構造に折り畳まれることがあることを発見した。遠い関係を調べることに関して、「構造はアミノ酸よりもずっと長く保存されるという利点があります」と、構造相同性検索ツールを開発したソウル国立大学の計算生物学者マーティン・シュタイネッガー氏は言う。
ダウドナ研究室のポスドク研究員ジェイソン・ノンバーグ氏は、真核細胞に感染するウイルスの約 70,000 個のタンパク質の構造をコンピューターで予測し、注釈のないウイルス プロテオームの研究を開始しました。その後、同氏と同僚は構造の類似性に基づいてタンパク質を関連クラスターに分類しました。これらのクラスターの一部には、関係の薄いウイルスのタンパク質が多数含まれていましたが、他のクラスターには単一の謎のタンパク質のみが含まれていました。一部は宿主タンパク質を模倣しているようでした。構造に関する洞察を深めることで、研究者は配列のみから推測できたよりもはるかに多くのウイルス タンパク質の機能を推測できるようになりました。
研究チームがさらに調査したクラスターの1つは、細菌に感染するウイルスのホスホジエステラーゼ（核酸間の結合を切断する酵素）と形状が似ているように見えた。宿主細胞がウイルスが存在する可能性を示唆する分子を認識すると、cGAMPなどの通常とは異なる結合を持つヌクレオチドを生成する。これらのメッセージは、 STING（インターフェロン遺伝子刺激因子）シグナル伝達免疫反応を活性化する経路であり、 医薬品開発業者の関心を集めている経路を妨害できるウイルスは、細胞の検出を逃れやすくなる可能性がある。
ノンバーグ氏らは、ウイルスのホスホジエステラーゼ様タンパク質のクラスターがヌクレオチドメッセージ分子を分解できることを生化学的に実証した。その構造は「さまざまな基質を標的とするためにさまざまな方法で適応しているようだ」とノンバーグ氏は言う。DNAゲノムを持つウイルスは、DNA感知STING経路からの環状ヌクレオチドであるcGAMPを分解するためにそれを使用するが、RNAウイルスはRNA感知経路からの線状ヌクレオチドを切断するためにそれを使用する。ウイルス学者はこれまでもSTINGシグナル伝達に対するウイルスの干渉を観察していたが、同様のタンパク質を使用するこれほど多くのウイルスファミリーを見たことはなかった。
シュタイネガー氏は、このデータベースはウイルス学者にとって有用なリソースになるだろうと語る。チューリッヒのスイス連邦工科大学（ETH）の計算生物学者ペドロ・ベルトラオ氏によると、その有用性は特定のウイルスに関心のあるウイルス学者と進化のダイナミクスについてさらに理解を深めたい生物学者の両方に及ぶ可能性があるという。しかし、彼は、追跡調査でタンパク質の役割を確認できるまで、ある程度の注意が必要だと付け加える。予測された構造は不正確になるリスクがあり、タンパク質が共通の機能や進化の歴史なしに類似した形状をとる可能性がある。
1724855636
#構造探索により数千のウイルスタンパク質の役割が示唆される
2024-08-28 14:23:34