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2026-03-09 13:06:00
最近の研究では、腫瘍細胞の生物学的特性が変化するため、一部の種類の膵臓がんは治療に耐性を持つ可能性があることが示されています。この変化を制御するメカニズムを理解すれば、医師はこれらの腫瘍を既存の治療法に対して再び感受性を高めることができる可能性があります。
シンガポールのデュークNUS医科大学の研究者チームは、 特定された 膵臓がん細胞が化学療法に反応するか、それとも治療抵抗性になるかを決定する分子機構。
最近発表された研究 臨床研究ジャーナル – JCIは、腫瘍細胞が化学療法に対する感受性を維持するか、それとも治療に耐性を持つようになるかを決定する分子機構を説明しており、標的療法と標準的な化学療法を組み合わせることで、治療が効果を失った患者の転帰を改善できる可能性があることを示唆しています。
膵臓がんは、世界中で最も致死率の高いがんの 1 つです。シンガポールでは、この病気の頻度は第 9 位にランクされており、がんによる死亡原因の第 4 位となっています。
この状態は進行した段階で診断されることが多く、利用可能な治療法にはあまり反応しません。その結果、ほとんどの患者は化学療法に依存していますが、通常、その効果は限られています。
過去 10 年間の研究により、膵臓腫瘍は一般に、古典的腫瘍と基底的腫瘍と呼ばれる 2 つの主要な分子サブタイプに分類されることが示されています。
古典的なサブタイプの腫瘍は細胞組織がより明確に定義されており、この形態の患者は治療に対してより頻繁に反応します。基底サブタイプの腫瘍は、より組織化されておらず、悪性度が高く、化学療法に耐性がある傾向があります。
しかし、膵臓がん細胞は単一のサブタイプに固定されたままではありません。それらは、ある状態から別の状態へ、より治療可能な状態からより耐性のある状態へと移行する可能性があります。この能力はがん細胞の可塑性として知られています。
研究者らは、腫瘍細胞を古典的な、より組織化された、攻撃性の低い状態に保つ上で重要な役割を果たしている GATA6 遺伝子に焦点を当てました。
この遺伝子のレベルが高いと、腫瘍はより構造的に増殖し、化学療法に反応する可能性が高くなります。
逆に、GATA6 のレベルが低下すると、細胞は組織化を失い、より攻撃的になり、治療に対する耐性が生じます。
デュークNUSのがん・幹細胞生物学プログラムのデビッド・ヴィルシャップ教授で、この研究のコーディネーターであるデビッド・ヴィルシャップ教授は、膵臓がん細胞が治療に敏感な細胞から耐性のある細胞に切り替わるメカニズムはこれまで知られていなかったと説明した。
GATA6 を抑制する生物学的経路を特定することで、腫瘍がどのようにして治療に耐性を持つようになるのかが説明され、このプロセスが逆転する可能性があることが示唆されます。
研究者らの分析により、この変化は腫瘍細胞内で作用する一連の分子シグナルによって制御されていることが示された。
KRAS と呼ばれる遺伝子は、膵臓がんのほぼすべての症例で変異しており、細胞増殖のためのシグナルを常に伝達しています。これらのシグナルは、ERK と呼ばれる関連タンパク質を介して伝えられます。
このシグナル伝達経路が高度に活性化すると、GATA6 遺伝子の生成を減少させる別のタンパク質を安定化します。 GATA6 レベルの低下は、細胞組織の喪失、より攻撃的な腫瘍形態の出現、および化学療法に対する耐性の増加を引き起こします。
研究チームは、遺伝子スクリーニング、腫瘍細胞の分子研究、薬物治療を用いて、KRAS-ERK経路を遮断するとGATA6遺伝子の産生が減少する機構が停止することを実証した。
このような条件下では、GATA6 のレベルが再び増加し、腫瘍細胞はより組織化された状態に戻り、化学療法に対する感受性が高まります。
研究者らはまた、一般にGATA6レベルが高いほど治療に対する感受性が高いことと関連していることも観察した。 KRAS-ERK経路を遮断する薬剤を標準的な化学療法と組み合わせると、その効果は各療法を単独療法として個別に投与した場合よりも強力でしたが、それはGATA6が腫瘍細胞に存在する場合に限られていました。
この結果は、この遺伝子が治療の組み合わせの有効性を決定する際に重要な役割を果たしていることを示しています。
これらの観察は、腫瘍が高レベルの GATA6 を示す患者が特定の化学療法治療によく反応する理由を説明できる可能性があります。
この結果は、KRASおよび関連シグナル伝達経路を標的とした治療法を研究する進行中の臨床試験の基礎となる可能性がある生物学的説明も提供する。
著者らによると、これらの結果は、化学療法に対する多くの膵臓腫瘍の反応不良の根底にある生物学的メカニズムを説明し、標的療法と現在使用されている治療法を組み合わせた治療アプローチの可能性を示しているという。
この研究の著者らは、この発見が他の種類のがんにも影響を与える可能性があると考えている。
KRAS 遺伝子変異によって引き起こされる多くの腫瘍は、細胞の挙動と治療に対する反応に同様の変化を示します。がん細胞がどのように異なる状態間を切り替えるかについての知識は、他の形態のがんにおける治療抵抗性への取り組みにも役立つ可能性があります。
#最近の画期的な進歩により耐性膵臓がんが再び治療に反応するようになる可能性がある