日本の自発的薬物有害事象報告を使用して評価した、急性腎障害時のループ利尿薬とテイコプラニン間の薬物相互作用シグナル

JADER データベース分析により、ループ利尿薬テイコプラニンの同時投与中の急性腎障害の陽性シグナルが明らかになりました。 対照的に、バンコマイシンをどの種類の利尿薬と併用しても、急性腎障害の有意なシグナルは観察されませんでした。 腎毒性薬の併用は修正可能な危険因子であるため¹⁰私たちの発見は、ループ利尿薬の併用を避けることで急性腎障害のリスク軽減につながる可能性があります。 これらの発見は、急性腎障害を予防するためのテイコプラニンとループ利尿薬の併用について、より詳細なモニタリングとさらなる研究が必要であることを示唆しています。

前臨床研究では、テイコプラニンとバンコマイシンによる腎毒性は、これらの薬物の近位尿細管細胞への蓄積によるものであり、濃度依存的に酸化ストレスとアポトーシスを引き起こすことが示されています。^11、12。 特に、ヒトにおけるテイコプラニン誘発性腎毒性のメカニズムについてはほとんど知られていない。 しかし、いくつかの報告では、非臨床環境における細胞毒性と尿細管損傷の用量依存性が確認されています。^11、13。 これは、糖ペプチド系抗生物質への曝露を増やす薬剤を併用すると、急性腎障害のリスクが高まる可能性があることを示しています。 ループ利尿薬は、ヘンレループに局在するナトリウム-カリウム-塩化物共輸送体を介した再吸収を阻害し、糸球体内圧の低下による糸球体濾過の低下を引き起こしますが、それにもかかわらず、ループ利尿薬は代償的に緻密斑のレニン分泌を活性化して糸球体濾過を維持します。^14、15。 腎毒性のリスク増加の背後にあるメカニズムは、輸入細動脈におけるナトリウム-カリウム-塩化物共輸送体の阻害に起因する可能性があり、これによりレニン-アンジオテンシン-アルドステロン経路の活性化を通じてネフロンに損傷が与えられます。¹⁶。 したがって、ループ利尿薬の同時投与は、腎臓から排泄される糖ペプチド抗生物質に関連する急性腎障害の発症を増加させる可能性があります。

敗血症などの併存疾患を考慮すると、ループ利尿薬と同時投与されたテイコプラニンには急性腎障害の有意な陽性シグナルが存在しました。 メタアナリシスにより、テイコプラニンはバンコマイシンと比較して腎毒性に対して好ましい忍容性を有することが判明した³。 別のメタ分析では、テイコプラニンに関連する腎毒性のリスクと血清アルブミンレベルの間に負の相関があることが判明しました。⁸。 テイコプラニンは、慢性腎臓病、高血圧、心不全などの体液過剰による低アルブミン血症の患者にループ利尿薬と併用されることが多いため、ループ利尿薬と併用すると急性腎障害を引き起こす可能性があります。 利尿作用のバリエーションでは、低アルブミン血症自体がループ利尿薬の用量を増やして、良好な水分制御を達成します。¹⁷。 作用部位の遺伝子多型との薬物動態学的・薬力学的関係に由来するループ利尿薬の利尿効果には大きな個人差があります。¹⁸。 利尿作用は、テイコプラニンに関連する急性腎障害のリスクを反映している可能性があります。

バンコマイシン単独では、非標的薬と比較して急性腎損傷に関して有意に高い aROR が観察されましたが、ループ利尿薬と併用投与されたバンコマイシンでは急性腎損傷の有意なシグナルは検出されませんでした。 この所見は、ループ利尿薬またはアミノグリコシドを含む腎毒性薬を投与されている患者では、バンコマイシンに関連する腎毒性のリスクが著しく高いことを示唆するこれまでの証拠と矛盾している。^19、20、21。 この不一致は、ループ利尿薬の用量設定に加えて、腎機能、血行力学的状態、排尿量状態などの要因の影響を受ける可能性がある、尿量の個人差によるものである可能性があります。²²。 さらに、腎毒性の可能性が高いという観点から、バンコマイシンとループ利尿薬の同時投与は避けられる可能性があります。 我々は、テイコプラニンが、ループ利尿薬を併用投与されている患者の腎毒性を回避するための代替選択肢とみなされていると推測しています。 したがって、臨床医は、作用機序がよりよく理解されるまで、バンコマイシンと利尿薬を組み合わせて使用​​する際には注意が必要です。

これらの結果を解釈する際には、いくつかの制限を考慮する必要があります。 第一に、データベースは自発的な報告で構成されているため、過小報告、悪名バイアス、波及効果、ウェーバー効果などの報告バイアスを回避するのは困難です。 第二に、JADER の併存疾患に関する情報には偏りがあり、すべての併存疾患が文書化されているわけではないため、潜在的な交絡や相互作用につながります。 実際、この研究で調査したすべてのモデルの曲線下面積は約 0.6 でした (補足表) 1）。 テイコプラニンとループ利尿薬を含むモデルでは、多重共線性は観察されませんでした。 しかし、高血圧と薬剤の併用の間に相互作用が検出されました。 この結果は、この研究が相互作用シグナルの検出に焦点を当てていることを示しており、より広範な仮説検証研究の重要性が強調されています。 第三に、JADER データベースは各薬物の実際の症例数を提供しないため、イベントの絶対リスクを判断することが困難になります。 第四に、臨床検査データ（血清クレアチニン濃度など）の欠如により、急性腎障害の正確な等級分けと定義が妨げられており、腎機能や用量設定などの他の変数を考慮してさらなる分析を調整する必要がある。 特に、一般的な定義（例：腎疾患改善全体的転帰基準）は使用しませんでした。 5 番目に、データが欠落しているため、いくつかのケースを除外する必要がありました。 第六に、急性腎障害と薬剤との因果関係を完全に評価することはできませんでした。 第 7 に、詳細な薬剤情報 (例: 用量と最低濃度) および集中治療環境に関する十分なデータがありませんでした。 この限界を克服するには、大規模な臨床研究が必要でした。 最後に、サイアザイドやバプタンを含む腎毒性薬や利尿薬の使用に関連した事象に関するデータは限られていました。

要約すると、我々の発見は、ループ利尿薬の同時投与がテイコプラニン中の急性腎障害に悪影響を与える可能性があることを示しています。 対照的に、利尿薬を併用しても、バンコマイシンに関連する急性腎障害の有意なシグナルは示されませんでした。 我々の結果を検証し、テイコプラニンに関連する急性腎障害に対するループ利尿薬の相乗効果および/または相加効果を決定する変数を特定するには、追加の研究が必要です。