既存の薬の未知の効果を発見

副作用の減少、治癒の可能性の向上：精密医療の目標は、患者に可能な限り個別化された治療を提供することです。そのためには、細胞レベルで何が起こっているかを正確に理解する必要があります。ミュンヘン工科大学（TUM）の研究者は、初めて、144 種類の活性物質と約 8,000 種類のタンパク質の相互作用をマッピングすることに成功しました。この結果は、既存の薬のこれまで知られていなかった潜在的な利点を特定するのに役立つ可能性があります。

実質的にすべての薬は、タンパク質に影響を与えるか、タンパク質を生成するか、またはタンパク質自体を除去するかのいずれかである。しかし、高用量または低用量を摂取すると、正確には何が起こるのか？そして、薬が効いている間のさまざまな時点で何が起きているのか？薬は細胞に新しいタンパク質を生成させるのか、それとも他のタンパク質の生成を阻害するのか？これらの疑問に対する答えはこれまで得られていなかった。しかし今、decryptE と呼ばれる方法を使用して、研究チームはこれらの相互作用を明らかにすることに成功した。

研究者らは、18時間にわたって144種類の活性物質をさまざまな用量で細胞に投与した。これらの薬剤のほとんどは、すでにがん治療に使用されているか、臨床承認段階にある。抽出されたタンパク質は質量分析法で分析された。研究チームはその後、そのデータを使用して細胞反応を研究した。その結果、治療期間中の活性物質の効果の背後にあるメカニズムを示す100万本以上の用量反応曲線が得られた。

この研究結果は、TUM 生命科学学部のプロテオミクスおよびバイオ分析学教授である Bernhard Küster、Nicola Berner、Stephan Eckert、および TUM プロテオミクスおよびバイオ分析学部の研究者チームによって Nature Biotechnology 誌に発表されました。このデータは、ProteomicsDB データベースおよび関連アプリを通じて世界中の研究コミュニティで利用できます。

がんは、これらのプロセスを詳細に理解することがなぜそれほど重要なのかを示す好例です。がんの種類によって、分子レベルで非常に異なることが起きています。これは適切な治療法を選択する上で決定的なものであり、新薬開発の手がかりとなる可能性があります。チームはデータを使用して、たとえば、HDAC 阻害剤と呼ばれる種類の薬剤によって免疫系が弱まる可能性があることを示すことができました。これは、免疫系を利用する腫瘍の治療に影響を与える可能性があります。

チームが探さなくてもこの発見ができたのは、decryptE の仕組みによるものだ。実験は一般的に、明確に定義された疑問を研究し、理想的には答えを出すように設計されている。対照的に、decryptE は起こることすべてを記録し、研究者がデジタル手法でさまざまな疑問について分析できる膨大なデータを生成する。チームは、この結果から、広く使用されている薬物のこれまで発見されていなかった効果についても洞察が得られることを期待している。

「多くの薬は、私たちが考えている以上の効果を発揮します」とベルンハルト・キュスターは言います。「身近な例としてはアスピリンがあります。鎮痛剤としての効能は十分に立証されています。しかし、観察により、有効成分のアセチルサリチル酸 (ASA) には血液をサラサラにする作用もあることがわかりました。今日では、脳卒中や心臓発作の患者に日常的に投与されています。広く使用されている多くの薬にも、私たちがまだ気づいていない効果があると私たちは考えています。私たちの研究の目標の 1 つは、そのような偶然の発見を待つことなく、体系的にその効果を探し出すことです。」

Eckert S、Berner N、Kramer K、Schneider A、Müller J、Lechner S、Brajkovic S、Sakhteman A、Graetz C、Fackler J、Dudek M、Pfaffl MW、Knolle P、Wilhelm S、Kuster B。
用量分解発現プロテオミクスによる細胞薬物表現型の分子基盤の解読。
Nat Biotechnol. 2024年5月7日. doi: 10.1038/s41587-024-02218-y