新規グルカゴン/GLP-1受容体デュアルアゴニストが第2相試験でMASHを改善

新規グルカゴン/GLP-1受容体デュアルアゴニストであるスルボデュチドは、第II相試験の結果によると、線維化を悪化させることなく、代謝機能障害関連脂肪肝炎（MASH）を改善しました。

生検でMASHとF1～F3線維化が確認された293人の患者のうち、線維化の悪化を伴わないMASHの改善は、2.4mgスルボデュチド群の患者の47%、4.8mg群の患者の62%、6mg群の患者の43%で認められたのに対し、プラセボ群の患者の14%で認められた（ポミラノで開催されるヨーロッパ肝臓学会年次会議。

試験の結果は同時に ニューイングランド医学ジャーナル。

スルボデュチドのグルカゴン作動薬成分は、肝臓に直接作用し、エネルギー消費の増加、脂肪分解、肝脂肪の動員など、線維化の改善に寄与する可能性があります。スルボデュチドは、 減量 別の第II相試験で、 過体重と肥満に関する第3相試験FDAは ファストトラック指定 2021年6月にMASHの治療薬としてスルボデュチドに変更。

サンヤル氏は、試験開始時と試験終了時に肝生検を行った219人の患者のサブグループの結果も発表した。このグループでは、4.8mgのスルボデュチド群の参加者の83%がMASHの改善を示し、線維化の悪化は見られなかったのに対し、プラセボ群では18.2%であった（ポ

サンヤル氏は出席者に対し、サボデュチド治療を受けた参加者のうち線維症が少なくとも1段階改善した人の割合は約34～36％であったのに対し、プラセボ群では22％の改善であったと語った。

ペア生検群では、線維化の改善が約45％から50％であったのに対し、プラセボ群では21％であった。また、MASHの解消は、2.4mgスルボデュチド群で62.5％、4.8mg群で64.2％、6mg群で63.6％であったのに対し、プラセボ群では15.2％であった（ポ

「スルボデュチドは、MASH を悪化させることなく線維症を大幅に改善し、F2-F3 線維症患者の 3 人に 2 人が 48 週間の治療後に線維症の退縮を達成しました」とサンヤル氏は述べた。「これらの結果は、線維症の改善と疾患活動の改善に臨床的利益がある可能性を示唆しています。」

スルボデュチドはまた、MRI で測定した肝臓脂肪含有量の減少を 30% 以上ももたらしました。これは、スルボデュチド 2.4 mg 群の参加者の 63%、4.8 mg 群の参加者の 67%、6 mg 群の参加者の 57% で、プラセボ群では 14% でした。ペア MRI による患者の分析では、スルボデュチドを投与された患者の 80% 以上で肝臓脂肪含有量の減少が見られましたが、プラセボ群では約 20% でした。

「体重依存の線維化の回復と体重非依存の線維化の回復を議論する時期に入っていると思います。 [reversal]「これは体重に依存した線維化の逆転として実に印象的な成果です」と、デンマークのヘルレウにあるノルディック・バイオサイエンスのモーテン・カースダル博士は質疑応答で述べた。「線維芽細胞を本当に不活性化できるかどうかを調べるために、線維形成バイオマーカーを調べましたか？」

「線維形成反応をよりよく理解するためには、やるべきことがまだたくさんあると思います」とサンヤル氏は答え、このテーマに関するデータはまもなく発表されるかもしれないと指摘した。

サンヤル氏によると、スルボドゥチドは血清アラニントランスアミナーゼ値を37.5 U/L、アスパラギン酸トランスアミナーゼ値を29.4 U/L低下させた。また、実薬治療群では体重減少と血圧、ヘモグロビンA1C、低密度リポタンパク質コレステロールの改善も観察された。

安全性の面では、「副作用プロファイルは他の GLP-1 ベースの治療法と非常に類似しています」とサンヤル氏は指摘した。最も一般的な有害事象は吐き気、下痢、嘔吐であった。また、サボデュチド治療を受けた患者では心拍数が 1 分間に最大 3.4 回増加したが、これは他の GLP-1 作動薬でも見られる効果であると同氏は述べた。

重篤な有害事象は、サボデュチドを投与された患者の 8% に発生したのに対し、プラセボ群では 7% でした。サボデュチド群の参加者のうち 20% が治療を中止したのに対し、プラセボ群では 3% でした。

試験で治療を受けた集団には、生検でMASHと線維化ステージF1～F3と確認された293人の参加者が含まれていました。平均年齢は50.8歳で、53%が女性でした。ベースラインでは、70%が非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）活動スコアが少なくとも5であり、41%がF2線維化、35%がF3線維化でした。

参加者は、週 1 回の survodutide の 3 種類の用量のいずれか、またはプラセボをランダムに投与されました。研究の最初の 24 週間は急速な用量漸増フェーズで、その後 24 週間の維持フェーズが続きました。MASH の組織学的改善は、NAFLD 活動スコアの 2 ポイント以上の減少、および小葉炎症または肝細胞バルーン化の 1 ポイント以上の減少と定義されました。