ケン・アンド・ルース・デイビー神経内科神経腫瘍科の教授であるシーユアン・チェン博士は、『Journal of Clinical Investigation』に掲載された研究の上級著者である。
研究室からの最近の研究 シーユアン・チェン博士ケン＆ルース・デイビー学部教授 神経内科の部門 神経腫瘍学神経膠腫腫瘍細胞内のRNAスプライシング現象の根底にある新規機構を同定し、その機構は新たな治療標的として機能する可能性があるとの研究結果による。 出版された で 臨床研究ジャーナル。
「私たちは選択的スプライシングの観点から神経膠腫を治療する別の方法を発見しました。また、これまで同定されていなかったが神経膠腫の悪性腫瘍にとって重要ないくつかの新しい標的も発見しました」と同氏は述べた。 シャオ・ソン医学博士神経学の研究助教であり、研究の筆頭著者。
神経膠腫は、成人における最も一般的なタイプの原発性脳腫瘍であり、中枢神経系に存在し、隣接するニューロンをサポートするグリア細胞に由来します。 神経膠腫は、腫瘍の遺伝的およびエピジェネティックな不均一性により、放射線や化学療法を含む標準治療に対して非常に耐性があり、新たな治療標的の必要性が強調されています。
Cheng 研究室の以前の研究、 出版された で がん研究神経膠腫では、重要なスプライシング因子 SRSF3 が正常な脳と比較して大幅に上方制御されており、SRSF3 によって調節される RNA スプライシングが腫瘍細胞内の複数の細胞プロセスに影響を与えることで神経膠腫の増殖と進行を促進することを発見しました。 RNA スプライシングは、イントロン (RNA の非コード領域) を除去または「スプライスアウト」し、エキソン (コード領域) を再びスプライスしてメッセンジャー RNA の成熟鎖を形成し、細胞内での遺伝子発現をサポートするプロセスです。
Xiao Song医学博士、神経内科研究助教授がこの研究の筆頭著者である。
今回の研究で研究者らは、神経膠腫腫瘍細胞における選択的スプライシングの変化、これらの変化の根底にある機構を特定し、治療標的としての可能性を判断することを目的とした。
研究者らは、コンピューターによるアプローチとRNA配列決定技術を用いて、患者サンプルから採取した神経膠腫腫瘍細胞のスプライシング変化を研究した。 これらのスプライシングの変化を検証するために、科学者らは次に、CRISPR 遺伝子編集技術を使用して、ヒト人工多能性幹細胞 (iPSC) 由来の神経膠腫モデルにさまざまな神経膠腫ドライバー変異を導入し、スプライシング変化に対するドライバー変異の影響を研究しました。
彼らは、これらのスプライシング変化が、神経膠腫を含むさまざまな腫瘍で過剰発現することが知られている上皮成長因子受容体バリアント III (EGFRIII) によって増強され、 IDH1 遺伝子の突然変異。
研究者らはその後、異なるアミノ酸配列を持つ異なるタンパク質アイソフォームを生成する 2 つの RNA スプライシング現象の機能を確認しました。
「通常、正常な脳で発現する他のアイソフォームとは異なり、これらのアイソフォームのうち腫瘍の増殖を促進できるのは 1 つだけです。 腫瘍はこのメカニズムを利用して、正常な脳のアイソフォームよりも腫瘍を促進するアイソフォームを選択的に発現します」とソン氏は述べた。
次に、チームは上流の RNA 結合タンパク質を分析し、その遺伝子が PTBP1 神経膠腫細胞における腫瘍を促進する RNA スプライシングを調節します。 研究者らは、免疫不全マウスの同所性神経膠腫モデルを使用して、 PTBP1 アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）ベースの治療法により、最終的に腫瘍の増殖が抑制されました。
「我々のデータは、神経膠腫の悪性度と不均一性に影響を与えるRNA選択的スプライシングの役割と、成人神経膠腫の治療における治療上の脆弱性としての可能性を浮き彫りにしている」と著者らは書いている。
次のステップとして、研究者らは現在、標的化の可能性を調査することに取り組んでいます。 PTBP1 最終的に抗腫瘍免疫反応を引き出すため、 宋さんによると。
「ロングリード RNA-seq 解析を通じて、我々は次のことを発見しました。 PTBP1 神経膠腫細胞では、正常組織には存在しない、選択的にスプライシングされた多数の転写産物が生成されます。 したがって、私たちの次のプロジェクトは、このアイソフォームが免疫系が腫瘍をよりよく認識するための抗原を生成できるかどうかを確認することです」とソン氏は述べた。
Song氏はまた、彼女のチームが神経膠腫患者の免疫細胞などの非腫瘍細胞のスプライシング変化を分析することに興味があると述べた。
「スプライシングが細胞の機能調節にとって非常に重要であることはすでにわかっています。そのため、スプライシングは腫瘍の悪性度を調節するだけでなく、免疫細胞の機能を調節して、がんを効果的に死滅させることができるかどうかを決定する可能性もあります。」 そのため、私たちはまた、免疫細胞が腫瘍に浸潤した後にスプライシングの変化があるかどうかを確認するために、腫瘍に浸潤した免疫細胞のバイオインフォマティクス分析も行っています。
「私たちの目標は、免疫抑制腫瘍微小環境の形成における選択的スプライシングの役割を解明し、神経膠腫における免疫療法の有効性を高めるための潜在的な標的を特定することです」とソン博士は述べた。
共著者には、Cheng 研究室の博士研究員である Deanna Tiek 博士が含まれます。 マヤ・ウォーカーさん、生命科学のドリスキル大学院プログラムの学生 (DGP); ウェイ・チャン博士の教授 予防医学 の部門で がんの疫学と予防; クレイグ・M・ホービンスキー医学博士のディレクター神経病理学の部門で病理学; そして ボー・フー博士神経腫瘍学部門の神経内科研究准教授。
この研究は、国立衛生研究所 (NIH) 国立がん研究所 K99 賞によって支援されました。 NIH は NS115403、NS122375、NS126810、NS125318、CA234799、CA279896、NS117104、NS119039、CA209345、NS080939、NS116802 および CA258248 を付与します。 ノースウェスタン医学のルー・マルナティ脳腫瘍研究所とジャン・マルナティ脳腫瘍研究所。 米国陸軍医療研究取得活動 W81XWH-22-10373 および W81XWH-22-1-0374。 ブラジルのサンパウロ・デ・エスタード・デ・アンパロ・ア・ペスキーサ財団。
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#新規の遺伝子メカニズムは神経膠腫の治療標的として機能する可能性がある
2024-05-16 14:10:03