雑誌に掲載された研究では 自然の代謝、 研究者らは、高脂肪食(HFD)を与えられた雄マウスにミトコンドリア転写阻害剤(IMT)を投与した。 彼らは、これによりマウスの代謝が脂肪酸酸化に移行し、体重減少、脂肪肝症の逆転、耐糖能の改善につながることを発見した。 さらに、肝臓における酸化的リン酸化（OXPHOS）能力の低下と脂肪酸酸化の上方制御が観察され、ミトコンドリアデオキシリボ核酸（mtDNA）発現の低下によって引き起こされるミトコンドリア代謝の再配線が示されました。
勉強： 哺乳類の mtDNA 転写の阻害は、逆説的に食事誘発性肝脂肪症と肥満を逆転させるように作用します。やあ。 画像クレジット: nobeastsofierce / Shutterstock
背景
1930年代、ジニトロフェノール（DNP）による肥満治療のためにミトコンドリアを標的とする試みが有望視されましたが、重篤な副作用によって妨げられました。 OXPHOS を阻害するために使用される穏やかな複合体 I 阻害剤であるメトホルミンは、糖尿病と癌に対して効果的です。 ミトコンドリア標的薬の代謝上の利点と抗がん特性との間に潜在的な関連性があることを考慮して、研究者らは、腫瘍の代謝を阻害することが知られているミトコンドリア転写阻害剤（IMT）が有益な代謝効果をもたらすことができるかどうかを調査した。 腫瘍細胞株における IMT 治療は OXPHOS を破壊し、代謝飢餓と細胞死を引き起こしました。 がん細胞に対する劇的な影響にもかかわらず、動物全体での IMT 治療は忍容性が良好でした。 したがって、本研究の研究者らは、動物のOXPHOS能力を適度に低下させることを目的として動物にIMTを投与することで、健康なマウスと代謝障害のあるマウスの両方でプラスの代謝効果をもたらすことができるかどうかを調査することを目的とした。
研究について
雄の C57BL/6N マウスを固形飼料群または HFD 群に 8 週間分け、その後さらに分割して IMT またはビヒクルによる 4 週間の治療を行いました。 マウスは、包括的実験動物モニタリング システム (CLAMS) を使用して 5 日間モニタリングされました。 糞便脂質含量、エネルギー含量、および呼吸交換比 (RER) を分析しました。 血糖値と血清インスリン値を測定し、腹腔内ブドウ糖負荷試験（ipGTT）を実施しました。 単離された膵島を使用して、グルコース刺激インスリン分泌 (GSIS) アッセイを実施しました。
肝臓の組織学を評価して肝脂肪症を調べ、肝臓内の脂質含有量を測定しました。 脂質プロファイルを評価するためにリピドミクス分析が実行され、肝機能を評価するために血清アミノトランスフェラーゼ活性とアルブミンレベルが測定されました。 ラベルフリーの定量的プロテオミクスを使用して、肝臓組織とミトコンドリアで差次的に発現されるタンパク質を同定しました。
結果と考察
「4週間の治療により、脂肪代謝が予想外に増加し、その結果、体重が大幅に減少し、肝臓への脂肪蓄積が減少し、耐糖能が回復しました。」 – Taolin Yuan (博士研究員)
HFD を与えたマウスの IMT 治療により、除脂肪体重には影響を与えることなく脂肪量が減少したため、4 週間後に体重が急速に約 7 g 減少しました。 組織学的分析では、白色脂肪組織の脂肪細胞サイズの減少が示されました。 IMT 治療は、食物摂取、身体活動、または糞便の脂質含有量に影響を与えませんでした。 糞便中の総エネルギー量には有意な変化はなく、IMT による体重減少が吸収不良によるものではないことが示唆されました。
IMT 治療により、HFD を投与されたマウスの酸素消費量が増加し、代謝の強化が示唆されました。 しかし、分析では、この影響とエネルギー消費の増加とが明確に関連付けられていませんでした。 代わりに、IMT 治療により RER が低下し、脂肪代謝が強化されたことが示されました。 これらの発見は、IMTが生物レベルで脂肪代謝を促進することにより、高脂肪食誘発肥満を逆転させることを示唆しています。
HFDを与えられたマウスは、正常な空腹時血糖値を示したが、インスリン抵抗性を示す空腹時血清インスリンの上昇を示した。 IMT治療は、空腹時血糖値と血清インスリンレベルを低下させ、ipGTT応答を正常化することにより、グルコース恒常性を改善しました。 IMT は、単離された膵島におけるインスリン分泌や生合成に影響を与えることなく、循環インスリンを低下させました。 IMT 処置 HFD 給餌マウスにおけるグルコース恒常性の強化は、インスリン感受性の増加に起因すると考えられます。
IMT治療は、HFDを与えられたマウスの肝脂肪症を有意に減少させ、肝臓の脂質含有量と体重の減少を伴いました。 肝臓ではジグリセリドとトリグリセリドの蓄積の逆転が観察されました。 血清アミノトランスフェラーゼ活性の低下により肝機能が改善しました。 血清アルブミンレベルは正常のままでした。 これらの結果は、IMT が食事誘発性肝脂肪症を効果的に逆転させ、肝機能を正常化したことを示しています。
IMT 治療により、マウス肝臓における mtDNA にコードされた転写物と mtDNA レベルが大幅に減少しました。これは、おそらく mtDNA 複製に不可欠なリボ核酸 (RNA) プライマー形成の障害によるものと考えられます。 精巣上体白色脂肪組織 (eWAT) の mtDNA レベルは中程度に減少しましたが、骨格筋、心臓、または褐色脂肪組織 (BAT) には有意な影響はありませんでした。 IMT 濃度は他の組織と比較して血漿および肝臓で有意に高く、肝臓での優先的な蓄積を示しています。 この偏った組織分布は、肝臓における mtDNA 転写に対する IMT の顕著な阻害効果を説明します。
IMT治療により、肝組織プロテオームで同定された4,408個のタンパク質のうち、主にミトコンドリアタンパク質である約15～20％が大幅に変化した。 IMT治療はOXPHOSサブユニットレベルと呼吸鎖酵素活性を大きく変化させ、特に複合体IIおよびII/III活性を維持しながら複合体I、I/III、IV活性を低下させた。 IMTは肝臓の代謝を再配線して脂肪酸の分解を促進し、肥満の逆転の可能性をもたらすことが判明した。
結論
「肥満や2型糖尿病などの一般的な病気を治療するための新たな可能性のある戦略を特定できたことは大変喜ばしいことです。」 – ニルス・ゴーラン・ラーソン教授（主任研究員）。
結論として、この研究は、IMT 治療が HFD を与えられたマウスの肝臓の脂肪酸酸化を促進するという強力な証拠を提供します。 肝臓における mtDNA 発現の減少に起因する代謝変化は、肥満および関連する病状を対象とした薬物療法の潜在的な戦略を提供します。 これらの発見を確認するには、単離された肝細胞または動物全体で同位体標識基質を使用するさらなる研究が必要です。
1714622396
#新薬候補は肝臓の代謝を変えることでマウスの肥満を逆転させる
2024-05-02 03:11:00