新薬は腸の手術後の肝臓を保護し、栄養素の吸収を促進します

セントルイスのワシントン大学医学部の研究者は、新しい化合物を開発し、マウスでそれをテストした。彼らの研究結果は、この薬が肝臓を保護すると同時に、手術後の体の栄養吸収能力を向上させる可能性があることを示唆しています。重要なのは、この化合物は胃腸管内でのみ作用するため、体内の他の場所での望ましくない副作用を避けるのに役立つ可能性があります。

この研究は3月6日に出版された。 消化器科。

「私たちの目標は、肝機能を維持し、小腸手術を受けた人々の肝移植の必要性を軽減できる治療薬を進歩させることです」と、この研究の主著者であり、WashU医学部病理学・免疫学部のエミール・R・ウナニュー免疫学特別教授であるグウェンダリン・ランドルフ博士は述べた。 「この研究は、そのような治療法を開発するための有望な道筋を提供します。」

短腸症候群と長期的なリスク

小腸切除術を受ける患者には、損傷した組織の除去を必要とする重度の腸疾患である壊死性腸炎に罹患した未熟児も含まれます。手術後、多くの人が短腸症候群を発症します。これは、短くなった腸が栄養素を効果的に吸収するのに苦労する状態です。

この症状を持つ子供は、ポンプによる長期の静脈栄養に依存することがよくあります。必要ではありますが、このアプローチは肝臓にさらに負担をかける可能性があります。その結果、これらの患者は肝疾患の高いリスクに直面し、最終的には移植が必要になる可能性があります。

腸内細菌、「善玉」コレステロール、肝臓保護

小児外科医でWashU Medicineの研究者である故ブラッド・ワーナー医師は、短腸症候群の小児の転帰を改善することに多くの研究を集中してきました。ランドルフ氏と共同で実施した2021年の研究で、研究者らは腸内細菌が生成する物質が手術後に肝臓に移動し、損傷を引き起こす可能性があることを発見した。

彼らはまた、しばしば「善玉」コレステロールと呼ばれる高密度リポタンパク質（HDL）が、これらの有害物質をブロックすることで肝臓の保護に役立つことも発見しました。

全身に副作用を与えずに腸をターゲットにする

これらの発見に基づいて、研究チームは、肝臓と腸での HDL 産生を増加させる肝臓 X 受容体アゴニストとして知られる種類の薬剤に注目しました。これらの薬の以前のバージョンは全身に影響を及ぼし、重篤な副作用を引き起こしました。

この問題に対処するために、科学者たちは腸内でのみ作用するように設計された「腸内制限型」バージョンをテストしました。この化合物は、もともと製薬会社によって特定されたものの、市場には投入されず、この研究のために、WashU Medicine の麻酔学の准教授であり、医薬化学の専門知識を持つ共著者である Bahaa Elgendy 博士によって合成されました。

WUSTL0717と呼ばれるこの化合物をマウスに経口投与すると、体全体に広がるのではなく腸内に留まった。

栄養吸収の向上と体重減少の軽減

研究者らは、WUSTL0717が小腸切除後にしばしば起こる重篤な体重減少を抑制できるかどうかを評価した。手術から3週間後に薬剤を投与したマウスは、未治療のマウスと比べて栄養吸収の改善が見られ、体重も増加した。

肝瘢痕化の軽減とより健康な肝機能

研究チームはまた、この化合物が肝臓を線維症（正常な機能を妨げる瘢痕組織の蓄積）から保護することも発見した。治療を受けたマウスは、未治療のマウスや組織を切除せずに腸を切断して再接続する偽処置を受けたマウスに比べ、瘢痕組織の主要成分であるコラーゲンのレベルが低かった。

さらなる分析により、治療を受けたマウスの肝臓では、コラーゲン産生に関与する遺伝子を含む線維症に関連する遺伝子の活性が低下していることが示されました。

「私たちの将来の目標は、意図しない全身への影響を軽減しながら治療効果を維持する、次世代の組織特異的治療法を開発することです」とエルゲンディ氏は述べた。 「この精度に基づいた戦略により、これまでは安全な開発が難しすぎると考えられていた重要な生物学的標的に再度取り組むことが可能になります。」

可能性のある治療法に向けた次のステップ

研究者らは、短腸症候群の治療におけるWUSTL0717の使用について、WashUの技術管理局（OTM）を通じて特許を申請した。今後の研究では、患者が肝臓にさらなるストレスをかける可能性がある静脈栄養も受けている場合に、この化合物の効果が持続するかどうかがテストされる予定だ。

「短腸症候群患者に対する治療法がないことは、彼らの長期的な健康に重大な影響を及ぼします」と、WashU Medicineのブラッド＆バーバラ・ワーナー寄付外科学教授であり、この研究の共著者でもあるコリン・A・マーティン医学博士は述べた。 「これらの前臨床所見は、肝機能を保護し、栄養素の吸収を改善し、短腸症候群に罹患した患者の生活の質を向上させる治療法を開発するという我々の目標における重要な前進を意味する。」

この研究は国立衛生研究所によって支援されました。助成番号 R01DK119147、R01AI168044、U01AI63064、T32AI007163、T32AR007279、DK077653、R01NS134932、S10OD030332、P30 DK020579、P30 DK052574、P30 AR074992、P30 CA91842、P30 CA091842、UL1 TR002345、UL1 TR002345 および P30 DK020579; Children’s Discovery Institute、助成番号 CDI-CORE-2015-505 および CDI-CORE-2019-813。この内容は著者のみの責任であり、必ずしも NIH の公式見解を表すものではありません。

利益相反: 著者のキム A、ワーナー B、エルゲンディ B、およびランドルフ G は、SBS を治療するための腸内 LXR アゴニストの使用に関する知的財産権主張、「腸管不全の治療のための組成物およびその使用」と題する米国特許出願第 18/997,728 号の一部です。