新たなAIアプローチが抗体医薬品を最適化

タンパク質は、筋肉の収縮から食物の消化、ウイルスの認識まで、あらゆる点で優れた能力を発揮するように進化してきました。抗体を含むより優れたタンパク質を設計するために、科学者は、タンパク質を構成するために配列されている単位であるアミノ酸をさまざまな位置で繰り返し変異させ、結果として得られるタンパク質がより強力な免疫反応を引き起こしたり、大気中の二酸化炭素をより効率的に捕捉したりするなど、機能が改善されるまで繰り返し変異させます。

しかし、アミノ酸配列の可能性のある数は、地球上の砂粒の数よりも多い。そして、最良のタンパク質、つまり最良の潜在的薬剤を見つけることは、多くの場合、費用がかかったり不可能だったりする。

スタンフォード大学の科学者らは、より優れた抗体医薬品につながる分子変化をより迅速かつ正確に予測する、機械学習に基づく新しい手法を開発した。7月4日にサイエンス誌に発表されたこの手法は、タンパク質骨格の3D構造とアミノ酸配列に基づく大規模言語モデルを組み合わせ、研究者らが、通常であれば徹底的な実験でしか発見できないような稀で望ましい変異を数分で発見することを可能にする。

サラファン化学研究所の生化学教授兼研究所研究員であるピーター・S・キム氏と化学工学助教授のブライアン・ヒー氏が率いる研究チームは、2022年11月に新株に対する効果がなかったため製造中止となっていた、かつてFDAの承認を受けていたSARS-CoV-2抗体を改良できることを示した。彼らのアプローチにより、ウイルスに対する効果が25倍に向上した。

「AIと医薬品開発における多くの努力は、特定の分子が特定のタスクをどの程度うまく遂行するかに関する大量のデータを蓄積することに集中しており、コンピューターが十分に学習して、より優れたバージョンを設計できるようにしています」とキム氏は述べた。「注目すべきは、その構造を大量のデータの代わりに使用しても、コンピューターが学習できることを私たちが示したことです。」

「現在、より多くの抗体が実際に最適化されるチャンスを得ている」と、アーク研究所のイノベーション研究員でもあるヒエ氏は言う。

最良のアミノ酸配列を見つけるという課題に直面した科学者は、しばしば何百万ものアミノ酸配列を作り、それを生物システムの小型化・簡略化バージョンでテストします。科学者たちは、皿の中で最良の薬が人間にとっても最良の薬になることを期待しています。

「これは推測と検証の繰り返しだ」とハイ氏は言う。「多くのインテリジェントなアルゴリズムの目的は、この推測を排除することだ」

このプロセスをスピードアップするために、科学者たちは、何百万ものタンパク質のアミノ酸配列をトレーニングして望ましい変異を予測する ChatGPT のような機械学習アルゴリズムを開発しました。

しかし、これらのモデルは、研究室で生成された後では不安定になったり、開始時よりも悪化したりするシーケンスを科学者に指摘することがよくあります。

これは、タンパク質の機能がアミノ酸の配列だけでなく、その配列の 3D 構造にも依存していることが一因です。たとえば、免疫反応を誘発するには、抗体がウイルスの表面にある分子に結合できる適切な形状でなければなりません。

研究チームは、より優れた予測アルゴリズムを開発する鍵は構造にあると考えました。そこで研究チームは、配列に基づく大規模言語モデルによって決定された有益な変異の可能性のある長いリストを、開始タンパク質の 3D 形状を維持するものだけに限定しました。

2022年12月、研究チームは最近中止されたSARS-CoV-2抗体療法でこれをテストした。

「この抗体を改良しようとすると失敗するというのが、一般的な理論だった」と、医学生で生物物理学の大学院生であり、この研究の主執筆者であるヴァルン・シャンカー氏は言う。「ウイルスは非常に賢かった。何百万人もの人々に広がるにつれて、これらの抗体を回避するためにどのように変異するかを正確に知るまで進化したのだ。」

純粋に配列ベースのモデルを使用してタンパク質を最適化すると、有効性がわずかに 2 倍に増加しました。しかし、構造に基づくアプローチでは、チームは 25 倍の増加を確認しました。

「我々はついにウイルスに追いついた」と、サラファン化学工学研究所の化学・生物学インターフェース研修プログラムのフェローでもあるシャンカー氏は語った。

AI を使ってより優れた医薬品を開発する取り組みのほとんどは、モデルの「トレーニング」または「監督」に依存しており、これには固有のタンパク質配列の機能とパフォーマンスに関する膨大なデータの生成が含まれます。このアプローチには多くの時間がかかり、特定のタスクを実行する特定のタンパク質に合わせて調整されたモデルが作成されます。

このモデルは、タンパク質が何をするか、どの程度うまく機能するか、あるいは実験室での実験などについての入力を必要としません。構造は機能と非常に密接に結びついているため、タンパク質の座標はパフォーマンスの代理となります。COVID 抗体の研究では、抗体自体だけでなく、ウイルスに結合した抗体にも構造を制限しました。そこから、彼らのモデルは、教えられることなく、抗体結合のいくつかのルールを「学習」しました。

初期の実験では、このアプローチは、体内で化学反応を触媒する酵素など、他の種類のタンパク質にも一般化できることが示されています。これまでのところ、研究者らは、このモデルが科学者に数十種類のタンパク質を示しており、平均してその半分が出発点よりも優れていることを発見しました。

このツールは、新興または進化する病気に迅速に対応するのに役立つ可能性があります。また、より効果的な薬を作るための障壁も下がります。薬が強力になれば、必要な投与量も少なくて済むため、一定量でより多くの患者に恩恵をもたらすことができます。HIV などの感染症の場合、抗体を大量かつ低頻度で投与すると患者を感染から守れることが研究で示されていますが、これは画期的な可能性があります。

チームはモデルとコードを誰でも無料で利用できるようにしています。

「これは、より優れたタンパク質を作るプロセスを民主化するディープラーニングの力を示す素晴らしい例です」とシャンカー氏は言う。「これにより、新薬の開発が可能になるだけでなく、これまでアクセスできなかった科学探究の新たな領域が開拓されることになります。」

シャンカー VR、ブラウン TUJ、ヒエ BL、キム PS。
構造情報に基づく言語モデルを使用したタンパク質および抗体複合体の教師なし進化。
サイエンス. 2024年7月5日;385(6704):46-53. doi: 10.1126/サイエンス.adk8946