新たな結核ワクチン候補

結核は、今でも最も致命的な感染症の一つであり、毎年世界中で100万人以上の死者を出しています。一方で、世界人口の約4分の1は、症状を示さずに結核菌（M. tuberculosis）を保有しており、そのほとんどは結核を発症しません。

現在、世界中で結核ワクチンであるBCGが接種されています。しかし、毎年1,000万人以上の新規結核症例が報告されていることを考えると、その効果は不十分であると考えられています。そのため、BCGに代わるワクチンの開発が進められています。しかし、効果の高い生ワクチンであるBCGを超える新しいワクチンはまだありません。実際、BCGは子供の結核予防に非常に効果的であり、成人の免疫を強化するためのブースターワクチンを作成することは、有望で現実的な選択肢であると考えられています。

結核ワクチンの開発において、科学者は結核に対する防御免疫を誘発するM.tuberculosisのタンパク質を研究してきました。特に、T細胞によって産生されるIFN-γは、結核に対する防御に重要であることが知られています。したがって、IFN-γ応答はワクチン候補抗原および有効性のマーカーです。しかし、結核の発症を防ぐ無症候性キャリアではなく、すでに病気を発症した結核患者のIFN-γ産生を高めるタンパク質が、潜在的なワクチン候補と見なされているという矛盾した状況があります。さらに、多くのワクチン研究では、タンパク質の本来の3次元構造と、M.tuberculosisで翻訳された後にタンパク質が受ける修飾が無視されています。

生産性の面では、ワクチン候補分子は大腸菌のような基本的なモデル生物で作られています。しかし、特定の分子は翻訳後に、結核菌などの病原体に特有の特定の変化を起こします。

これらの改変は、実際の病原体の攻撃に対する効果的な防御を構築する上で非常に重要である可能性があることが指摘されています。

結核菌DNA結合タンパク質1（MDP1）は、BCGとM.tuberculosis（Shaban et al., Sci Rep., 2024）の両方の主要タンパク質であり、広範な翻訳後修飾を受けています（Yoshida et al., BBRC., 2023）。最近の研究では、結核患者と比較して結核の進行を抑制している人の方がMDP1に対するIFN-γ応答が高く、MDP1が新しいワクチン候補になることが示されています（Yasuda et al., Front Immunol., 2024）。結核ブースターワクチン用のMDP1を評価するために、Ozekiらは組み換えMDP1を作製し、BCGワクチン接種を受けた成人の血液を使用してIFN-γを誘導する能力をテストしました。

Ozeki らは、非病原性で増殖の早い結核菌である M. smegmatis と E. coli という 2 つの異なる宿主で MDP1 を発現させました。重要な点は、M. smegmatis で発現した MDP1 (mMDP1) は、M. tuberculosis で見つかったネイティブ MDP1 に非常によく似た、顕著な翻訳後修飾を示したのに対し、E. coli で発現したもの (eMDP1) ではそれが見られなかったことです。

研究者らは、BCGワクチン接種を受けた成人の末梢血でMDP1の両変異体を培養したところ、mMDP1はeMDP1に比べて著しく高いレベルのIFN-γ産生を引き起こすことを観察した。これは、BCGワクチン接種を受けた成人の免疫系が翻訳後修飾を受けたMDP1を認識できることを意味している。

重要なのは、mMDP1 が、現在開発中の抗原 85 複合体などの他のワクチン候補抗原と比較して、IFN-γ 産生能力が優れていることです。タンパク質抗原をワクチンとして使用する場合、分解を防止したり免疫原性を高めたりするために、通常、アジュバントが使用されます。研究者らは以前、細菌 DNA への結合親和性により、MDP1 を併用投与するとマウスが M.tuberculosis 感染から保護されたと報告しています。この研究では、mMDP1 と新しいタイプの CpG-DNA である G9.1 の組み合わせにより、BCG ワクチン接種を受けた成人の末梢血から有意なレベルの IFN-γ が誘発されることも実証しました。

この研究の結果は、翻訳後修飾を示す mMDP1 と G9.1 を組み合わせることで BCG の衰えつつある効果を再活性化できることを示唆しており、ブースターワクチンとしての可能性を示しています。

Ozeki Y, Yokoyama A, Nishiyama A, Yoshida Y, Ohara Y, Mashima T, Tomiyama C, Shaban AK, Takeishi A, Osada-Oka M, Yamaguchi T, Tateishi Y, Maeyama JI, Hakamata M, Moro H, Kikuchi T, Hayashi D, Suzuki F, Yamamoto T, Iho S, Katahira M, Yamamoto S, Matsumoto S.
翻訳後修飾を受けた組み換え結核菌 DNA 結合タンパク質 1 は、CpG-DNA と組み合わせることで、BCG ワクチン接種を受けた個人の血液細胞からの IFN-γ 産生を促進します。
Sci Rep. 2024年4月21日;14(1):9141. doi: 10.1038/s41598-024-58836-8