膵臓がんにはさまざまな状態の細胞があり、個々の腫瘍内には古典的細胞（赤）と基底細胞（青緑）が共存しています。基底細胞は一般的に悪性疾患と関連しており、膵臓がんに対する有望な新薬クラスである KRAS 阻害剤に対する感受性が高まっています。クレジット: メモリアル スローン ケタリング がんセンター
KRAS 遺伝子の変異は膵臓がんの主な原因です。KRAS 阻害剤として知られる新しいクラスの薬剤は臨床試験で初期の有望性を示していますが、多くの腫瘍はすぐに治療に対する耐性を獲得します。
現在、メモリアル・スローン・ケタリングがんセンター（MSK）の研究者らは、KRAS阻害剤に対する耐性の新たなメカニズムを発見し、治療効果を高める可能性を示唆している。マウスモデルでの彼らの発見は、 出版された がん発見において。
さらに、この研究では、膵臓腫瘍のより悪性度の高いサブタイプは KRAS 阻害剤によく反応する可能性があり、併用療法によりさらに効果が高まる可能性があることが判明しました。
「私たちの研究は、治療に対する二次的な遺伝子変異が生じて耐性が増す前に、KRAS阻害に対して急性耐性を示す癌細胞集団を早期に標的とすることで、治療を改善できる可能性があることを示唆している」と、MSKの消化器腫瘍学サービスのメンバーであり、上級研究著者のTuomas Tammela医学博士の研究室の博士研究員でもある、研究筆頭著者のAnupriya Singhal医学博士は述べている。
新しい治療法 膵臓癌 膵臓がんの5年生存率は徐々に改善しているものの、依然として13％と非常に低い。 アメリカ癌協会によるとがんが他の臓器に転移した後に発見された場合、その可能性はさらに悪くなります。
膵臓がんの2つのサブタイプ：基底型と古典型
膵臓がんには主に 2 つのサブタイプがあり、KRAS は両方の主要なゲノムドライバーです。しかし、がん細胞でどの他の遺伝子が活性化されるかによって、2 つのタイプには重要な違いがあります。
- 腫瘍の「基底」サブタイプはより攻撃的であり、患者の予後は悪くなります。
- 「古典的」サブタイプは比較的攻撃性が低く、化学療法に対する反応も良好です。
しかし実際には、単一細胞RNA配列解析により、両方のサブタイプに両方の細胞タイプが混在しており、どちらか一方が優勢であることがわかったとシンガル博士は言う。
「私たちの研究で最も興味深い発見の 1 つは、より攻撃的な基底状態の細胞が KRAS 阻害剤に非常によく反応し、予後が悪いこれらの患者が新しいクラスの薬から最も恩恵を受ける可能性が高いということです」と彼女は言います。「また、腫瘍内の KRAS 阻害によく反応しない古典的状態の細胞はそのまま残り、実際に癌の再成長を促進していることもわかりました。」
KRAS阻害剤の膵臓がんに対する効果を高める
研究結果は、化学療法または標的薬と同時にKRAS阻害剤を使用すると、治療の効果が大幅に向上し、腫瘍が耐性を獲得して再増殖する能力が損なわれる可能性があることを示唆していると、MSKのスローン・ケタリング研究所の癌生物学者であるタメラ博士は述べている。
「私たちの動物モデルでは、標準的な化学療法と古典的な細胞を標的とする遺伝子技術の両方により、KRAS阻害剤単独と比較して腫瘍の大きさが約70％減少し、再発が大幅に遅延しました」と彼は言う。
「私たちのデータは、KRAS阻害剤治療を生き延びた古典的状態の細胞が腫瘍を再増殖する能力を持っていること、そして古典的細胞を排除するアプローチがKRAS療法への反応を大幅に改善することを示しています。」
がん細胞だけでなく健康な細胞にもダメージを与える可能性がある従来の化学療法に加え、膵臓がんの古典的状態細胞の表面にある分子にも効果がある可能性がある、他の種類のがんに対して開発された標的薬もあるとシンガル博士は付け加えた。
マウスモデル研究で使用された KRAS 阻害剤は、Mirati Therapeutics 社が製造した MRTX1133 と呼ばれる治験薬です。
MRTX1133は現在、進行膵臓がんやその他のがん患者を対象に第1/2相臨床試験が行われている。 固形腫瘍 KRAS G12D変異を有する。 MSKは試験サイトの1つである。
さらに、研究チームはこの研究結果を活用して、他のアプローチをテストしたいと考えています。 臨床試験 そのMSK。
詳しくは：
Anupriya Singhal 他「古典的な上皮状態が膵臓がんにおける KRAS 阻害に対する急性抵抗性を促進する」Cancer Discovery (2024)。 DOI: 10.1158/2159-8290.CD-24-0740
によって提供された
メモリアル・スローン・ケタリングがんセンター
引用: 新たな発見により、膵臓がんに対するKRAS阻害剤の有効性を向上させる機会が示唆される（2024年7月11日）2024年7月11日にhttps://medicalxpress.com/news/2024-07-discovery-opportunity-effectiveness-kras-inhibitors.htmlから取得
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#新たな発見は膵臓がんに対するKRAS阻害剤の有効性を向上させる可能性を示唆している
2024-07-11 16:36:16